Lumacaftor / Ivacaftor (5) – Orkambi®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Lumacaftor/Ivacaftor (LUMA/IVA) zur Behandlung von Kindern im Alter von 1 bis <2 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, legt der pharmazeutische Unternehmer aufgrund fehlender direkt vergleichender Daten die einarmige offene Phase-III-Studie VX16-809-122 Teil B (nachfolgend 122) über 24 Wochen vor.
  • Darüber hinaus bezieht sich der pharmazeutische Unternehmer aufgrund fehlender vergleichender Daten auf die Ergebnisse, der bereits vom G-BA bewerteten Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor bei älteren Personen mit zystischer Fibrose, die homozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind: Studie VX16-809-121 bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, Studie VX14-809-109 bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren sowie die Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 bei Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren.

Kinder mit zystischer Fibrose im Alter von 1 bis < 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

• Für Kinder mit zystischer Fibrose im Alter von 1 bis <2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der Unsicherheit durch die Übertragung des Zusatznutzens auf eine jüngere Population, lässt sich ein Anhaltspunkt auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen feststellen.
• Mortalität
  • In der Studie 122 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • In der Studie 122 traten 9 pulmonale Exazerbationen und 3 Hospitalisierungen aufgrund pulmonaler Exazerbationen bei den insgesamt 46 Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer auf.
• Morbidität - Verhältnis von Körpergewicht zu Körpergröße, z-Score
  • In der Studie 122 wurde u.a. die Veränderung des z-Scores von Körpergewicht zur Körpergröße über 24 Wochen als Endpunkt erhoben.
  • Das Verhältnis von Körpergewicht zu Körpergröße ist für die vorliegende Indikation von Bedeutung, da Entwicklungsstörungen und die gestörte Nährstoffaufnahme zu den typischen Anzeichen der zystischen Fibrose gehören.
  • Die eingeschlossenen Kleinkinder wiesen bereits bei Beginn der Studie ein Verhältnis von Körpergewicht zur Körpergröße auf, was im Normbereich der gesunden Bevölkerung gleichen Alters und Geschlechts liegt (z-Score). Zum Studienende zeigten sich keine Veränderungen des Verhältnisses von Körpergewicht zur Körpergröße zu Baseline. Es kann jedoch nicht abschließend bewertet werden, inwieweit das zunehmende Alter und die Entwicklung der Patienten das Ergebnis beeinflusst.
• Morbidität - Schweißchloridkonzentration
  • Die Bestimmung der Chloridkonzentration im Schweiß wird standardmäßig im Rahmen der Diagnosestellung eingesetzt, da die Werte die Funktionalität des CFTR-Proteins, wodurch pathophysiologisch die Erkrankung ursächlich bedingt ist, widerspiegeln.
  • Da das Ausmaß einer Senkung der Schweißchloridkonzentration nicht direkt mit dem Ausmaß der Veränderung der Symptomatik assoziiert ist, wird der Endpunkt nicht als unmittelbar patientenrelevant erachtet und ergänzend betrachtet.
  • In Studie 122 zeigte sich im Vergleich zu Baseline eine deutliche Reduktion der Schweißchloridkonzentration nach 24 Wochen.
• Lebensqualität
  • Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie 122 nicht untersucht.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie 122 traten unerwünschte Ereignisse (UE) bei fast allen Kindern auf (44 von 46).
  • Schwere UE (Grad 3 oder 4) erlitten zwei (4,3 %) und schwerwiegende UE fünf (10,9 %) Patientinnen bzw. Patienten.
  • Bei einem Kleinkind wurde die Behandlung mit IVA/LUMA aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen.
• Fazit
  • In der Gesamtschau kommt der G-BA zu dem Schluss, dass die Übertragbarkeit des Zusatznutzens von LUMA/IVA von älteren Patientinnen und Patienten auf Kinder im Alter von 1 bis <2 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, insbesondere vor dem Hintergrund des vergleichbaren Erkrankungsbildes, des progredienten Verlaufs und der Einschränkungen bei der Durchführung von klinischen Studien in dieser Altersgruppe, angenommen wird.
  • Zusammengenommen ergibt sich für LUMA/IVA zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Kindern im Alter von 1 bis < 2 Jahren, die homozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, auf Grundlage der Ergebnisse der Studie VX16-809-122 sowie der Ergebnisse der Studien mit älteren Personen mit gleicher Mutation (2 bis 5 Jahre: Studie VX16-809-121, 6 bis <12 Jahre: Studie VX14-809-109, ab 12 Jahren: VX12-809-103 und VX12-809-104), ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der aufgrund der limitierten verfügbaren Evidenz vom Ausmaß nicht quantifizierbar ist.