Lumacaftor / Ivacaftor (2) – Orkambi®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie 109 handelt es sich um eine randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, die für die Zulassungserweiterung von Lumacaftor/Ivacaftor ausschlaggebend war.

a) Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

• Zusammengenommen stellt der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV, aufgrund der beschriebenen Unsicherheit beim Endpunkt LCI2,5 in Bezug auf die derzeitige wissenschaftliche Evidenz zur Validität, maximal einen Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen von Lumacaftor/Ivacaftor im Vergleich zur bestmöglichen symptomatischen Therapie im vorliegenden Anwendungsgebiet bei Kindern im Alter zwischen 6 und 11 Jahren fest.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierungen wegen pulmonaler Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • Es traten 24 pulmonale Exazerbationen pro 50 Patientenjahre im Lumacaftor/ Ivacaftor-Arm und 18 Exazerbationen pro 49,8 Patientenjahre im Kontrollarm auf.
  • Es gab 8 Hospitalisierungen wegen pulmonaler Exazerbationen pro 50 Patientenjahre im Lumacaftor/Ivacaftor-Arm bzw. 6 Hospitalisierungen pro 49,8 Patientenjahre im Kontrollarm zu verzeichnen.
  • Aus diesen Daten ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Aus der Studie ist ersichtlich, dass pulmonale Exazerbationen bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren nicht sehr häufig auftretende Ereignisse darstellen.
• Lebensqualität - Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments CFQ-R unter Verwendung zweier Versionen (Patientenversion und ergänzend in der Eltern / Betreuer-Version) erfasst.
  • Bei der Selbstbeurteilung in der Patientenversion zeigt sich in einzelnen für die über den Studienverlauf gemittelte Differenz keine statisch signifikante Verbesserung unter Lumacaftor/Ivacaftor im Vergleich zur Kontrollgruppe.
  • Insgesamt kann für die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R in der Patientenversion kein Zusatznutzen von Lumacaftor/Ivacaftor im Vergleich zur bestmöglichen symptomatischen Therapie abgeleitet werden.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE wurden seitens des IQWiG eigene Berechnungen auf Basis der Informationen im Studienbericht durchgeführt, um den Einfluss der Miterfassung der Exazerbationsereignisse auf das Ergebnis für den Endpunkt SUE zu überprüfen.
  • Hieraus ergeben sich 5 bis 7 Kinder mit mindestens einem SUE im Lumacaftor/Ivacaftor-Arm bzw. 6 bis 9 Kinder mit mindestens einem SUE im Kontrollarm.
  • Zusammenfassend zeigt sich für den Endpunkt SUE kein Hinweis für einen höheren oder geringeren Schaden von Lumacaftor/Ivacaftor im Vergleich zur bestmöglichen symptomatischen Therapie.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Lumacaftor/Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, liegen aus der Studie 109 Ergebnisse zu Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Auf Basis der Daten im Dossier und der von pharmazeutischem Unternehmer im Stellungnahmeverfahren eingereichten Informationen kann davon ausgegangen werden, dass die Basistherapie der Studie 109 einer hinreichenden Umsetzung der bestmöglichen symptomatischen Therapie, im Sinne der vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie, entspricht.
  • Für die hier untersuchten Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigen sich hinsichtlich der Endpunkte pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierungen wegen pulmonaler Exazerbationen, Symptomatik (gemessen über den CFQ-R Fragebogen), BMI und BMI z-Score, gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemessen über den CFQ-R Fragebogen) und Nebenwirkungen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Lumacaftor/Ivacaftor- und dem Kontrollarm.
  • Im Hinblick auf die Lungenfunktionsparameter LCI2,5 und FEV1 % zeigen sich statisch signifikante Unterschiede zugunsten von Lumacaftor/Ivacaftor gegenüber der bestmöglichen symptomatischen Therapie.
  • Im vorliegenden Anwendungsgebiet bei Kindern im Alter zwischen 6 und 11 Jahren ist die Erkrankungsprogression und entsprechend die Organschädigung noch nicht so weit fortgeschritten. Es zeigt sich in der Praxis, dass die Lebensqualität bei diesen Kindern weitgehend gut bis annähernd normal ist, und dass keine hohe Exazerbationsrate in dieser Patientenpopulation vorliegt.
  • Da das Ziel einer Therapie bei dieser jungen Patientengruppe die Verlangsamung der Erkrankungsprogression ist, wird der Endpunkt LCI2,5 als diagnostischer und möglicher prognostischer Parameter zur klinischen Messung des Krankheitsverlaufes im Frühstadium der zystischen Fibrose angesehen.
  • Vor dem Hintergrund des progressiven Verlaufs der Erkrankung wird bei der Bewertung des Zusatznutzens bei der vorliegenden Patientenpopulation, bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren, dem Therapieziel der Verlangsamung der Progression besondere Bedeutung zugemessen.
  • Aufgrund der weitgehend fehlenden Symptomatik bei den Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren erscheint es schwierig, diesen Vorteil zu zeigen. Aus Sicht des G-BA kann diesbezüglich der Lungenfunktionsparameter LCI2,5 für die Ableitung eines Zusatznutzens von Lumacaftor/Ivacaftor für Patienten ab 6 Jahren im Vergleich zur bestmöglichen symptomatischen Therapie herangezogen werden.
  • In Anbetracht der dargelegten Unsicherheiten und der Limitationen in der Beurteilung der unmittelbaren Bedeutung des festgestellten Effektes, lässt sich das Ausmaß des Vorteils für die Gesamtbewertung des Zusatznutzens jedoch nicht quantifizieren.
• Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Lumacaftor/Ivacaftor im Vergleich zur bestmöglichen symptomatischen Therapie bei Patienten von 6 bis 11 Jahren mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, legte der pharmazeutische Unternehmer die Studie 109 vor.