Lumacaftor / Ivacaftor (3) – Orkambi®

Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot für die F508del-Mutation sind

• Für LUM/IVA zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Kindern ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, liegt auf Grundlage der Übertragung von Evidenz auf die pädiatrische Population im Alter von 2-5 Jahren ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor, der aber nicht quantifizierbar ist, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Aufgrund der Limitationen der verfügbaren Evidenz lässt sich hinsichtlich der Aussagesicherheit ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen ableiten.
• Unter Berücksichtigung der nicht verfügbaren Therapiealternativen bei 2-5-jährigen Kindern, des Schweregrads der Erkrankung, des progredienten Krankheitsverlaufs und des therapeutischen Ziels der Behandlung liegt trotz der vorliegenden deutlichen Limitationen der verfügbaren Evidenz ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für den Endpunkt „LCI2,5“ gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vor, der aber nicht quantifizierbar ist, weil die wissenschaftliche Datenlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie 115 der 2-5-jährigen Kinder traten unter der Behandlung mit LUM/IVA keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Lung Clearance Index (LCI2,5)
  • Für den Endpunkt Lung Clearance Index (LCI2,5; absolute Veränderung) zeigte sich auf Basis der Mittelwertdifferenz kein statistisch signifikanter Unterschied von LUM/IVA gegenüber Baseline (MWD [95%-KI]: -0,58 [-1,17; 0,02]; p=0,056).
  • In einer Teilpopulation der 2-5-jährigen Kinder mit einem Körpergewicht ≥ 14 kg konnte für LUM/IVA für den Endpunkt LCI2,5 ein statistisch signifikanter Vorteil zu Woche 24 gegenüber Baseline festgestellt werden (MWD [95%-KI]: -0,76 [-1,45; -0,08]; p=0,032).
  • LUM/IVA zeigte in den Studien der Kinder ab 2 Jahren sowie ab 6 Jahren eine vergleichbare Wirksamkeit anhand der Ergebnisse für den Endpunkt Lung Clearance Index (LCI2,5).
  • Für die Population der 2-5-jährigen Kinder konnte zwar für den LCI2,5 die gleiche Effektrichtung von Baseline zu Woche 24 gezeigt werden, die jedoch keine statistische Signifikanz erreicht hat.
  • Der LCI2,5 wird als Surrogatendpunkt betrachtet. Auf Grundlage der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studie kann nicht die Schlussfolgerung gezogen werden, dass der LCI2,5 ein valider Surrogatparameter für patientenrelevante Endpunkte ist.
  • In der hier zu betrachtenden sehr jungen Patientenpopulation, die noch relativ wenige Symptome aufweist, lässt sich allerdings eine Beeinflussung des Krankheitsverlaufes nur sehr eingeschränkt messen.
  • Im Stellungnahmeverfahren wurde deutlich, dass der Endpunkt LCI2,5 zur Erfassung von frühen Veränderungen der zystischen Fibrose in der klinischen Praxis in diesem Therapiegebiet etabliert ist. Vor diesem Hintergrund wird der LCI2,5 als relevanter Endpunkt in der hier zu betrachtenden Altersgruppe von Patienten mit zystischer Fibrose für die Nutzenbewertung herangezogen.
  • Es fehlen Langzeitdaten für den LCI2,5 und die Aussagekraft der Ergebnisse im Hinblick auf längerfristige Effekte, wie z. B. auf pulmonale Exazerbationen und die Verbesserung der Symptomatik, ist eingeschränkt.
• Morbidität - Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • Für den Endpunkt forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %) konnte in der Studie 115 kein statistisch signifikanter Unterschied von LUM/IVA gegenüber Baseline festgestellt werden.
• Morbidität - Body-Mass-Index (BMI) und BMI-z-Score
  • In der Studie 115 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied von LUM/IVA gegenüber Baseline (MWD [95%-KI]: 0,29 [0,14; 0,45]; p<0,001), es kann jedoch nicht abschließend bewertet werden, inwieweit die gezeigte Verbesserung im BMI-z-Score auf das zunehmende Alter und Entwicklung der Patienten zurückzuführen ist.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • In der Studie 115 traten 25 pulmonale Exazerbationen pro 29 Patientenjahre unter der Behandlung mit LUM/IVA auf.
  • Aus der Studie ist ersichtlich, dass pulmonale Exazerbationen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren nicht sehr häufig auftretende Ereignisse darstellen.
  • Sowohl in der Studie 115 der 2-5-jährigen Kinder als auch in der Studie 109 der 6-11-jährigen Kinder wurde jeweils festgestellt, dass pulmonale Exazerbationen bei der sehr jungen Patientenpopulation (2-5 Jahre und 6-11 Jahre), die noch relativ wenige Symptome aufweist, keine häufig auftretenden Ereignisse darstellen.
• Morbidität - Hospitalisierungen aufgrund zystischer Fibrose
  • In der Studie 115 traten 4 Hospitalisierungen aufgrund CF pro 29 Patientenjahre auf.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie 115 nicht erfasst.
  • Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie 115 nicht untersucht.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse traten in der Studie 115 bei 59 Patienten (98,3 %) auf, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erlitten 4 Patienten (6,7 %), schwere unerwünschte Ereignisse (≥ Grad 3) traten bei 5 Patienten (8,3 %) auf.
  • Insgesamt 3 Patienten (5,0 %) brachen die Behandlung mit LUM/IVA aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.
  • LUM/IVA bei den 2-5-jährigen Kindern ein mit den Populationen der 6-11-jährigen Kinder und der Patientinnen und Patienten ≥ 12 Jahre vergleichbares, akzeptables Nebenwirkungsprofil aufweist.
• Gesamtbewertung/Fazit
  • Auf der Grundlage der Übertragung von Evidenz der Studien für Kinder im Alter von 6-11 Jahren sowie der Patienten ab 12 Jahren auf die Population der 2-5-jährigen Kinder stellt der G-BA einen Zusatznutzen von LUM/IVA für Kinder ab 2 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, fest.
  • Auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens als nicht quantifizierbar ein.
  • Unter Berücksichtigung der nicht verfügbaren Therapiealternativen bei 2-5-jährigen Kindern, des Schweregrads der Erkrankung, des progredienten Krankheitsverlaufs und des therapeutischen Ziels der Behandlung liegt trotz der vorliegenden deutlichen Limitationen der verfügbaren Evidenz ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für den Endpunkt „LCI2,5“ gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vor, der aber nicht quantifizierbar ist, weil die wissenschaftliche Datenlage dies nicht zulässt.