Lumacaftor / Ivacaftor (1) – Orkambi®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis des Zusatznutzens von Lumacaftor/Ivacaftor werden vom pharmazeutischen Unternehmer die beiden doppelblinden, randomisierten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (im Folgenden Studie 103 und 104 genannt) vorgelegt.

a) Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

• Für die Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, liegt für Lumacaftor/Ivacaftor ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Lumacaftor/Ivacaftor auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• In Abwägung der erörterten Aspekte wird die Aussagesicherheit der Ergebnisse in der vorliegenden Bewertung als Hinweis eingestuft.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf. Hinsichtlich der Mortalität kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Zusatznutzen hergeleitet werden.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung oder einer i.v.-Antibiotikagabe führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • In beiden Studien war die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen, die Anzahl der erforderlichen Hospitalisierungen aufgrund von Exazerbationen sowie die Anzahl von i.v.-Antibiotikatherapien aufgrund von Exazerbationen für die Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe statistisch signifikant gegenüber der BSC-Vergleichsgruppe erniedrigt.
  • Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen zeigte sich eine Hazard Ratio (HR) 0,60 [95%-KI 0,47; 0,77]; p<0,001.
  • Bei den Ergebnissen zur Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbation lag die HR bei 0,38 [95%-KI 0,26; 0,56]; p<0,001.
  • Zum Endpunkt Antibiotikatherapie aufgrund pulmonaler Exazerbation konnte eine HR 0,41 [95%-KI 0,28; 0,61]; p<0,001 gezeigt werden.
  • Diese Ergebnisse zu pulmonalen Exazerbationen stellen eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens dar.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI)
  • Der Endpunkt Body Mass Index (BMI) wird als wichtiger Parameter in Wirksamkeitsstudien zur CF erachtet. Eine entsprechende Erhebung wird in Leitlinien empfohlen.
  • In den Studien 103 und 104 wurde hinsichtlich des BMI nur in einer Studie (104) ein statistisch signifikanter Vorteil erzielt.
  • Die Meta-Analyse der beiden Studien ergab einen statistisch signifikanten Unterschied für die mittlere Änderung im BMI von 0,3 kg/m2 [95%-KI 0,04; 0,47] zugunsten Lumacaftor/Ivacaftor.
  • Für das Subgruppenmerkmal Region liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation vor, wobei der statistisch signifikante Vorteil für Lumacaftor/Ivacaftor nur für die Subgruppe Nordamerika besteht.
• Morbidität - Visuelle Analogskala des European Quality of Life 5 Dimensions-Fragebogens (EQ-5D-VAS)
  • Der Endpunkt „Visuelle Analogskala des European Quality of Life 5 Dimensions-Fragebogens“ (EQ-5D-VAS) bildet den allgemeinen Gesundheitszustand ab und wird der Endpunktkategorie „Morbidität“ zugeordnet.
  • Die metaanalytische Zusammenfassung der Ergebnisse für die Veränderung der EQ-5D-VAS war statistisch signifikant.
  • Da keine Informationen zur „Minimal Important Difference“ (MID) des EQ-5D-VAS vorliegen, wurde der Hedges g berechnet. Der Effekt blieb mit Hedges g 0,16 [95 % KI 0,01; 0,30] unterhalb der Relevanzschwelle von 0,2 und kann daher nicht zur Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
• Lebensqualität - Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) unter Verwendung zweier Versionen (Selbstbeurteilung sowie Beurteilung durch Eltern bzw. Betreuer) erfasst.
  • In beiden Studien war für die Domäne „Atmungssystem“ keine statistisch signifikante Verbesserung unter Lumacaftor/Ivacaftor zu verzeichnen.
  • Bei der Selbstbeurteilung zeigt sich nur in der Domäne „Rollenfunktion“ eine statistisch signifikante Änderung zugunsten von Lumacaftor/Ivacaftor. Der Effekt liegt mit Hedges g 0,17 [95 % KI 0,01; 0,32] unterhalb der Relevanzschwelle von 0,2.
  • In der Beurteilung durch Eltern bzw. Betreuer waren nur für die Domäne „Therapiebelastung“ die Veränderungen zugunsten von Lumacaftor/Ivacaftor in der meta-analytischer Zusammenfassung statistisch signifikant, auch hier liegt der Effekt unterhalb der Relevanzschwelle.
  • Insgesamt werden diese Ergebnisse als nicht klinisch relevant eingeschätzt. Daher kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Zusatznutzen für den Endpunkt Lebensqualität hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) war in der Lumacaftor/Ivacaftor Gruppe statistisch signifikant niedriger.
  • Da sowohl infektiöse pulmonale Exazerbationen der CF wie auch Hospitalisierungen als SUE bewertet werden, ist die Inzidenz von SUE schwer von der Wirksamkeit der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung zu differenzieren.
  • Daher kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Zusatznutzen für den Endpunkt Nebenwirkungen hergeleitet werden.
• Gesamtbewertung
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Lumacaftor/Ivacaftor auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von patientenrelevanten Symptomen (Pulmonale Exazerbationen) und somit eine für die Patienten spürbare deutliche Linderung der Erkrankung erreicht wird.