Lumacaftor / Ivacaftor (4) – Orkambi®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von LUM/IVA bei Kindern mit zystischer Fibrose im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wird die Studie VX16-809-121 (nachfolgend Studie 121) herangezogen. Bei der Studie 121 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde 2-teilige Studie, in der im 1. Teil LUM/IVA + BSC mit Placebo + BSC verglichen wurde.

Kinder mit zystischer Fibrose im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
• Aufgrund der Limitationen der verfügbaren Evidenz sowie der Unsicherheiten von patientenrelevanten Effekten in dieser Altersgruppe wird insgesamt ein Anhaltspunkt abgeleitet.
• Mortalität
  • In der Studie 121 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • Für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen zeigte sich in der Studie 121 jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI) und BMI z-Score
  • Der BMI dient der Bewertung des Körpergewichts in Relation zu seiner Körpergröße. Das Körpergewicht beziehungsweise der BMI ist in der vorliegenden Indikation von Bedeutung, da Entwicklungsstörungen und die gestörte Nährstoffaufnahme zu den typischen Anzeichen der zystischen Fibrose gehören. Dieser Endpunkt wird, insbesondere bei Kindern mit charakteristischen, krankheitsbedingten Wachstumsstörungen, als patientenrelevanter Morbiditätsparameter eingeschätzt. Angaben, die für das Alter und Geschlecht adjustiert wurden (z-Scores), werden gegenüber absoluten Werten bevorzugt.
  • In der Studie 121 zeigt sich für den BMI z-Score ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von LUM/IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann.
• Morbidität - Schweißchloridkonzentration (mmol/l)
  • Die Bestimmung der Chloridkonzentration im Schweiß wird standardmäßig im Rahmen der Diagnosestellung eingesetzt, da die Werte die Funktionalität des CFTR-Proteins, wodurch die Erkrankung pathophysiologisch bedingt ist, widerspiegeln. Da das Ausmaß einer Senkung der Schweißchloridkonzentration nicht direkt mit dem Ausmaß der Veränderung der Symptomatik assoziiert ist, wird der Endpunkt nicht als unmittelbar patientenrelevant erachtet und ergänzend betrachtet.
• Lebensqualität
  • Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie 121 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs traten in der Studie 121 keine Ereignisse auf. Daraus ergibt sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergibt sich in der Gesamtschau kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf von LUM/IVA zur Behandlung von Kindern mit zystischer Fibrose im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase III Studie 121 herangezogen. Aus dieser Studie ergeben sich Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität sowie Nebenwirkungen.
  • In der Studie 121 traten keine Todesfälle auf.
  • Für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen, Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen sowie LCI2,5 und für den ergänzend dargestellten Endpunkt MRT-Score ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Im Endpunkt BMI z-Score ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von LUM/IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann. Im ergänzend dargestellten Endpunkt Schweißchloridkonzentration wurde ein statistisch signifikanter Vorteil von LUM/IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt.
  • Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie 121 nicht erhoben.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergibt sich in der Gesamtschau kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Die zystische Fibrose verläuft progredient, d.h. die Ausprägung wird mit höherem Alter stärker, so dass jüngere Patienten mit zystischer Fibrose – wie die hier zu betrachtenden Kinder – noch relativ wenige Symptome aufweisen. Dadurch lässt sich eine Beeinflussung des Krankheitsverlaufes auf patientenrelevante Endpunkte nur eingeschränkt messen. So zeigt sich die Symptomlast und Verbesserung der Symptome im LUM/IVA-Arm stärker bei den Patientinnen und Patienten im Alter ab 12 Jahren im Vergleich zu den Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren.
  • In Anbetracht des Vorteils im BMI bzw. BMI z-Score bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren und Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren sowie der Vorteile von LUM/IVA bei den älteren Patientinnen und Patienten ≥ 6 bis < 12 Jahren sowie ≥ 12 Jahren in den oben genannten Endpunkten und vor dem Hintergrund, dass eine identische zugrundeliegende genetische Ursache der Erkrankung und eine vergleichbare Pathophysiologie vorliegt, die Ausprägung der Symptome erst mit zunehmendem Alter stärker wird, und angesichts der übereinstimmenden zweckmäßigen Vergleichstherapien in den drei Populationen, wird der festgestellte Zusatznutzen in den Populationen ≥ 6 bis < 12 Jahre (Beschluss vom 02.08.2018) und ≥ 12 Jahre (Beschluss vom 02.06.2016) in der Gesamtabwägung berücksichtigt. Aufgrund der damit verbundenen Unsicherheiten und der Limitationen der verfügbaren Evidenz, ist das Ausmaß jedoch nicht quantifizierbar.
• Fazit
  • Zusammengenommen ergibt sich für LUM/IVA zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind auf Grundlage der Ergebnisse der Studie 121, und unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Studie VX14-809-109 bei Kindern im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren sowie der Ergebnisse der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren, ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der aufgrund der limitierten verfügbaren Evidenz vom Ausmaß nicht quantifizierbar ist.