Letermovir (1) – Prevymis®

• Klinische Studien
  • MK-8228-001 ist eine zulassungsbegründende, Placebo-kontrollierte, randomisierte und doppelblinde Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Letermovir.

Letermovir zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

• Mortalität
  • Zu Woche 24 nach Transplantation konnte in der Ereigniszeitanalyse der Gesamtmortalität ein statistisch signifikanter Vorteil von Letermovir (12,3%) gegenüber Placebo (18,8%) beobachtet werden (HR = 0,62 [0,39; 0,98]; p = 0,042).
  • Zum Auswertungszeitpunkt 48 Wochen ist der Unterschied zwischen den Studienarmen nicht mehr statistisch signifikant (HR = 0,79 [0,55; 1,14]; p = 0,214).
  • Diese Ergebnisse berücksichtigen bereits die Auswertungen der Poststudie, in der jedoch für 18 Patienten der Überlebensstatus nicht ermittelt werden konnte.
  • Insgesamt wird ein Vorteil im Gesamtüberleben festgestellt. Dieser kann aber aufgrund der fehlenden statistischen Signifikanz nach 48 Wochen und der 18 Patienten mit unbekanntem Überlebensstatus nicht quantifiziert werden.
  • Der vom pharmazeutischen Unternehmer zusätzlich dargestellte Endpunkt „CMV-assoziierte Mortalität“ kann für die Nutzenbewertung nicht berücksichtigt werden, da unklar bleibt, inwieweit die vorgenommene Operationalisierung tatsächlich den Zusammenhang zwischen Infektion und Tod abbildet.
• Morbidität - Klinisch bedeutsame CMV-Infektion
  • Beim Endpunkt „klinisch bedeutsame CMV-Infektion“ handelt es sich um den primären Endpunkt der Studie. Er setzt sich aus den Endpunkten „CMV-Organerkrankung“ und „Einleiten einer präemptiven Therapie“ zusammen.
  • Das Auftreten einer CMV-Organerkrankung ist unmittelbar patientenrelevant. Die Operationalisierung per Diagnose und Beurteilung durch ein verblindetes Komitee ist nachvollziehbar. Es zeigte sich zu keinem der Auswertungszeitpunkte (14, 24 und 48 Wochen) ein statistisch signifikanter Unterschied in der Erkrankungsrate zwischen den beiden Studienarmen.
  • Zu Woche 48 erfüllten 8 von 325 Patienten (2,5%) in der Letermovir-Gruppe und 6 von 170 Patienten (3,5%) in der Placebo-Gruppe die Kriterien des Endpunkts (p = 0,438).
  • Durch das statistisch signifikante Ergebnis im Endpunkt „Einleiten einer präemptiven Therapie“ ergibt sich auch im kombinierten Endpunkt „klinisch bedeutsame CMV-Infektion“ zu den Auswertungszeitpunkten 14 und 24 Wochen eine statistische Signifikanz.
  • Im Endpunkt „Einleiten einer präemptiven Therapie“ kann aus dem statistisch signifikanten Ergebnis unter Berücksichtigung des Ausmaßes des Effekts eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch Letermovir abgeleitet werden.
• Lebensqualität - FACT-BMT
  • Das Instrument FACT-BMT zur Erhebung der Lebensqualität setzt sich aus dem generischen Fragebogen „Functional Assessment of Cancer Therapy – General“ (FACT-G) und der 12 Items umfassenden Skala „Bone Marrow Transplantation Subscale“ (BMTS) zusammen.
  • Der Gesamtscore ist ausreichend validiert und die Operationalisierung nachvollziehbar.
  • Für beide Behandlungsarme wurden Rücklaufquoten von > 70 % zu den Visiten jeweils nicht erreicht. Für eine Bewertung der Ergebnisse liegen somit keine ausreichenden Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • Für die Beurteilung der unerwünschten Ereignisse wurden die Daten zu Woche 16 nach Transplantation der ASaT-Population herangezogen.
  • Der Anteil an Patienten mit UE, schweren UE und SUE war vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen; bei der Auswertung der Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen ergibt sich ein signifikanter Unterschied zugunsten von Letermovir (19,6% vs. 51,6%; HR = 0,33 [0,24; 0,45]; p < 0,001).
  • Mit der Darstellung der Endpunkte CMV-Virämie/-Infektion, GvHD und opportunistische bakterielle und fungale Infektionen in der Kategorie Morbidität wird bereits sichergestellt, dass Unterschiede zwischen den Gruppen erfasst werden, wodurch sich die Notwendigkeit einer zusätzlichen Auswertung im Rahmen der Nebenwirkungen erübrigt.
  • Bei Anwendung dieser Auswertungsmethode war der Anteil an Patienten mit UE und SUE ebenfalls vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen, es ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied mehr in den Therapieabbrüchen aufgrund von UE.
  • Unter Zuhilfenahme der ergänzenden Auswertung ergibt sich somit kein eindeutiger Vorteil bzw. Nachteil von Letermovir bei den Nebenwirkungen.
  • Auch bei der Betrachtung spezifischer unerwünschter Ereignisse ergeben sich keine signifikanten Unterschiede im Hazard Ratio, außer für SUE in der Systemorganklasse „Erkrankungen der Nieren und der Harnwege“ mit einem Vorteil zugunsten von Letermovir (2,7% vs. 5,7%; HR = 0,39 [0,17; 0,92]; p = 0,033; ergänzende Auswertung: 2,4% vs. 5,7%; HR = 0,35 [0,14; 0,85]; p = 0,020).
  • Ein eindeutiger Vorteil für Letermovir ist aufgrund dieses Einzelergebnisses bei kleiner Fallzahl nicht abzuleiten.
• Gesamtbewertung
  • Der Zusatznutzen von Letermovir wurde anhand der Ergebnisse der Zulassungsstudie MK-8228-001 bewertet.
  • Es sind Vorteile von Letermovir gegenüber Placebo in der Gesamtmortalität und in der Morbidität (Endpunkte „klinisch bedeutsame CMV-Infektion“ und Rehospitalisierung) zu beobachten.
  • In weiteren Morbiditätsendpunkten und für die Nebenwirkungen ergaben sich keine Vorteile für Letermovir.
  • Die Bewertung der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität war aufgrund unzureichender Rücklaufquoten der Fragebögen nicht möglich.
  • In der Gesamtabwägung ist zu berücksichtigen, dass das Ausmaß der Vorteile unterschiedlich eingeschätzt wird: während der Vorteil hinsichtlich des Endpunktes „klinisch bedeutsame CMV-Infektion“ bei isolierter Betrachtung als beträchtlich eingestuft werden kann, kann im Hinblick auf die Vorteile bei „Rehospitalisierungen“ lediglich von einem geringen Zusatznutzen ausgegangen werden.
  • Demgegenüber ist der Vorteil bei dem Endpunkt Mortalität einer Quantifizierung im Hinblick auf ihre Größenordnung nicht zugänglich.
  • Bezieht man in die Zusammenführung der von ihrem Ausmaß her unterschiedlich einzuschätzenden Vorteile zu einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen mit ein, dass der Endpunkt Mortalität im vorliegenden Anwendungsgebiet eine herausgehobene Bedeutung für die Therapie aufweist, rechtfertigt diese Datengrundlage die Feststellung, dass das Ausmaß des Zusatznutzens nicht quantifizierbar ist.