Ipilimumab (4) – Yervoy®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung Daten der randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, dreiarmigen Parallelgruppenstudie CA209-067, der offenen, aktiv kontrollierten Phase I Studie CA209-038 sowie der randomisierten, kontrollierten Studie CA209-170 eingereicht.
  • Relevant für die vorliegende Bewertung sind der Ipilimumab/Nivolumab-Arm und der Nivolumab-Arm der Studie CA209-067.
  • Darüber hinaus relevant für die vorliegende Bewertung sind die Ergebnisse des Studienteils drei und vier der offenen, aktiv kontrollierten Phase I Studie CA209-038, in denen jeweils die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab mit einer Nivolumab-Monotherapie verglichen wurden.

a) Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung von nicht-vorbehandelten erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen mit BRAF-V600-Mutation

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-mutierten Tumor ist der Zusatznutzen von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt, da vom pharmazeutischen Unternehmer keine direktvergleichende Studie vorgelegt wurde, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.
• Der vorgelegte matching-adjustierte indirekte Vergleich ist allein aufgrund der unvollständig dargelegten und unsystematischen Recherche zu Studien mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht heranzuziehen.
• Des Weiteren wurde für keinen der berichteten Endpunkte ein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt, der ein Ausmaß erreicht, mit dem trotz der methodischen Limitationen eine Bewertung des Zusatznutzens möglich gewesen wäre.

b) Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung von nicht-vorbehandelten erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen mit BRAF-V600-Wildtyp

• Der G-BA folgt vielmehr dem Bewertungsergebnis des IQWiG aus der Dossierbewertung A18-40 vom 13. September 2018 und stellt gemäß § 5 Abs. 7 Nr. 6 AM-NutzenV fest, dass der Nutzen einer Kombinationstherapie von Nivolumab und Ipilimumab für nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom mit einem BRAF-V600-wildtyp-Tumor geringer ist als der Nutzen einer Monotherapie mit Nivolumab.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben (OS) war in beiden herangezogenen Studien definiert als die Zeit von Randomisierung bis Tod aufgrund jeglicher Ursache.
  • Die Metaanalyse der Ereigniszeitanalysen zu beiden Studien ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied (HR: 0,86 [95 %-KI: 0,67; 1,11]).
  • Bezüglich des Subgruppenmerkmals PD-L1-Status ergab keine der durchgeführten Analysen zum Gesamtüberleben eine statistisch signifikante Interaktion (p-Wert > 0,05) zwischen den Subgruppen, unabhängig vom berücksichtigten Schwellenwert (< 1 % vs. ≥ 1 %, < 5 % vs. ≥ 5 % und < 10 % vs. ≥ 10 %) und unabhängig davon, ob die Gesamtpopulation der Studie CA209-067 oder die bewertungsgegenständliche Teilpopulation mit BRAF-V600-Wildtyp betrachtet wird.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ist auf Basis der vorliegenden Daten ein Zusatznutzen von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab im Vergleich zu Nivolumab nicht belegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • PFS war in der Studie CA209-067 definiert als der Zeitraum zwischen Randomisierung und erster dokumentierter Progression nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) oder dem Datum des Todes aufgrund jeglicher Ursache, je nachdem, was sich zuerst ereignete.
  • Für das progressionsfreie Überleben zeigte sich für den 36-Monats-Datenschnitt (HR: 0,86 [95 %-KI: 0,67; 1,10]; p-Wert 0,243) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Morbidität - EORTC-QLQ-C30
  • Die Krankheitssymptomatik wurde nur in Studie CA209-067 mittels der acht Symptomskalen des validierten Fragebogens EORTC-QLQ-C30 erfasst.
  • Für die Nutzenbewertung werden Ereigniszeitanalysen (Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung) basierend auf einer MID von 10 Punkten herangezogen, dabei zeigte sich allein für die Symptomskala Obstipation (16 % vs. 9,7 %, HR: 1,82 [95 %-KI: 1,06; 3,14], p-Wert 0,031) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Interventionen, zuungunsten von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab.
• Morbidität - Visuelle Analogskala EQ-5D
  • Der Gesundheitszustand der Studienpatienten in Studie CA209-067 wurde mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erfasst.
  • Auf Grundlage der vorgelegten Responderanalysen unter Berücksichtigung einer MID von 7 oder 10 Skalenpunkten zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• Lebensqualität - EORTC-QLQ-C30
  • Die Lebensqualität wurde nur in Studie CA209-067 mittels der Symptomskalen des validierten Fragebogens EORTC-QLQ-C30 erfasst.
  • Für die Skala kognitive Funktion zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (29,6 % vs. 23,1 %, HR: 1,48 [95 %-KI: 1,02; 2,15]; p-Wert 0,039).
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab im Vergleich zu Nivolumab (HR: 2,95 [2,28; 3,81]; p: k. A.).
  • Unter Nivolumab allein trat ein SUE in der Studie CA209-067 im Median 19,4 Monate später auf als unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad 3-4)
  • Für den Endpunkt schwere UE (CTCAE Grad 3-4) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab im Vergleich zu Nivolumab (HR: 2,37 [1,88; 2,99]; p-Wert k. A.).
  • Unter Nivolumab allein trat ein schweres UE (CTCAE Grad 3-4) in der Studie CA209-067 im Median 8,6 Monate später auf als unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab im Vergleich zu Nivolumab (HR: 4,12 [95 %-KI: 2,78; 6,10]; p-Wert k. A.).
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung aller im Nutzenbewertungsverfahren verfügbar gemachten Daten ergeben sich für den G-BA ausschließlich negative Effekte für die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab gegenüber Nivolumab.
  • Für die bewertungsrelevante Teilpopulation der therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-wt-Melanom lassen sich erhebliche Nachteile insbesondere für die Endpunkte schwerwiegende UE und schwere UE (CTCAE Grad 3-4) sowie Abbruch wegen UE feststellen.
  • Zudem sind statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab in der Skala „Obstipation“ des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens in der Endpunktkategorie Morbidität sowie in der Skala „Kognitive Funktion“ in der Endpunktkategorie Lebensqualität vorhanden.
  • Auf Basis der vorliegenden Daten lässt sich somit kein therapeutischer Mehrwert der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Nivolumab ableiten.
  • Aufgrund des ausgeprägten Nebenwirkungspotentials, bei gleichzeitiger Abwesenheit positiver Effekte, kann aus den vorliegenden Daten kein Zusatznutzen für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab bei der Behandlung von therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-wt- Melanom abgeleitet werden.

c) Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung von vorbehandelten erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen

• Für vorbehandelte Patienten ist der Zusatznutzen von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt, da vom pharmazeutischen Unternehmer keine Studie vorgelegt wurde, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.