Guselkumab (1) – Tremfya®

• Klinische Studien
  • Basis der Nutzenbewertung ist die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte randomisierte, kontrollierte Studie POLARIS (n=119) mit einer primären Studiendauer von 24 Wochen (Teil 1 der Studie). Dabei handelt es sich um eine zweiarmige, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich von Guselkumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Fumarsäureester bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten hatten.
  • Basis der Nutzenbewertung für Patientenpopulation B sind die beiden doppelblinden, randomisierten Studien VOYAGE1 und VOYAGE2 sowie die Metaanalyse beider Studien zu Woche 24. Bei den Studien VOYAGE1 und VOYAGE2 handelt es sich um randomisierte, doppelblinde Studien mit Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, für die eine systemische Therapie oder Fototherapie infrage kommt und die entweder systemtherapienaiv waren oder bereits mit einer systemischen Therapie vorbehandelt wurden. In den relevanten Studienarmen wurde Guselkumab im Vergleich zu Adalimumab untersucht.

a) Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen

• Für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen, liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Guselkumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Fumarsäureester vor.
• Insgesamt wird daher für die Aussagesicherheit ein Hinweis abgeleitet.
• Mortalität
  • In der Kategorie Mortalität sind bis Behandlungswoche 24 in der Studie POLARIS keine Ereignisse aufgetreten.
• Morbidität - Remission (PASI 100)
  • Eine Remission (PASI 100) wird als patientenrelevant betrachtet. Zu Woche 24 erreichten 33,5 % der Patienten im Guselkumab-Arm den PASI 100 und damit eine vollständige Remission; im Fumarsäureester-Arm waren es hingegen nur 4,9 %. Bei Betrachtung der medianen Zeit bis zum Erreichen eines PASI 100 liegt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Guselkumab vor (HR 10,50 [95%-KI 2,48; 44,56]; p-Wert = 0,001).
  • Die Remission wurde lediglich zu einem Stichtag erhoben. Eine auf feste Analysezeitpunkte limitierte Operationalisierung kann den fluktuierenden Verlauf dieser Erkrankung allerdings nicht adäquat abbilden.
• Morbidität - PASI 75- und PASI 90-Response
  • Eine PASI 75- bzw. PASI 90-Response wird als patientenrelevant gewertet. Für beide Response-Schwellenwerte (PASI 75 und PASI 90) zeigen sich hinsichtlich der medianen Zeit bis zum Erreichen einer PASI 75- bzw. 90-Response statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Guselkumab (PASI 75: HR 7,47 [95 %-KI 3,87; 14,41]; p-Wert < 0,001; PASI 90: HR 4,51 [95 %-KI 2,80; 7,25]; p-Wert < 0,001).
• Morbidität - Patientenberichtete Symptomatik – erhoben mittels PSSD, Symptomatik Erscheinungsfreiheit Kopfhaut (ss-IGA 0)
  • Sowohl die patientenberichtete Symptomatik mittels Psoriasis Symptom and Sign Diary (PSSD) als auch das Vorliegen einer Plaque-Psoriasis auf der Kopfhaut wurden in der Studie POLARIS erfasst; zum Zeitpunkt der Dossiereinreichung wurden jedoch weder zur patientenrelevanten Erscheinungsfreiheit der Kopfhaut (ss-IGA 0), noch zur patientenrelevanten Psoriasis-Symptomatik Auswertungen vorgelegt. Die im Stellungnahmeverfahren vom pharmazeutischen Unternehmer nachgereichten Daten hätten schon mit Einreichung des Dossiers vorgelegt werden können; diese werden daher für die Nutzenbewertung nicht berücksichtigt.
• Lebensqualität - Dermatology Life Quality Index (DLQI)-Response
  • Aus den Analysen zur medianen Zeit bis zum Erreichen eines DLQI von 0 oder 1 lässt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Guselkumab im Vergleich zu Fumarsäureester ableiten (133 Tage im Guselkumab-Arm vs. 173 Tage im Fumarsäureester-Arm; HR 3,29 [95 %-KI 1,75; 6,16], p-Wert < 0,001). Die Analysen zum Anteil der Patienten, die zu Woche 24 einen DLQI von 0 oder 1 erreichten, zeigen einen gleichgerichteten Vorteil ähnlicher Effektgröße zugunsten von Guselkumab (67 % im Guselkumab -Arm vs. 28 % im Fumarsäureester-Arm).
• Lebensqualität - Health Survey Short Form 36 (SF-36) körperlicher Summenscore
  • Die Auswertungen zur mittleren Veränderung des körperlichen Summenscores des SF-36 von Studienbeginn zu Behandlungswoche 24 zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil von Guselkumab gegenüber der Vergleichsintervention Fumarsäureester (MD 4,80 [2,09; 7,52]; p-Wert < 0,001). Das 95 % Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 (SMD: 0,63 [0,26; 1,00]), so dass der Vorteil von Guselkumab bezüglich einer Verbesserung im körperlichen Summenscore gegenüber Fumarsäureester als klinisch relevant zu betrachten ist.
• Lebensqualität - Health Survey Short Form 36 (SF-36) psychischer Summenscore
  • Aus den Auswertungen zur mittleren Veränderung des psychischen Summenscores des SF-36 von Studienbeginn zu Woche 24 lässt sich, abweichend von den Ergebnissen zum körperlichen Summenscores des SF-36, kein statistisch signifikanter Effekt zugunsten eines der beiden Therapieregime ableiten.
• Nebenwirkungen - SUE
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt SUE zeigte sich kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil für Guselkumab gegenüber der Vergleichsintervention in der Studie POLARIS.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt „Abbruch wegen UE“ ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Guselkumab im Vergleich zu Fumarsäureester (0 % im Guselkumab-Arm vs. 28 % im Fumarsäureester-Arm (RR 0,03 [95 %-KI 0,00; 0,48], p-Wert < 0,001).
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Für den Endpunkt „Infektionen und parasitäre Erkrankungen“ zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Für weitere spezifische UE - für die Endpunkte „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ sowie für „Hitzegefühl“ - zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Guselkumab gegenüber Fumarsäureester.
• Gesamtbewertung
  • Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen, zeigt sich in den Endpunktkategorien Remission sowohl anhand des PASI 100, als auch in der Verbesserung des PASI-Scores um 75 % bzw. 90 % ein beträchtlicher, statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Guselkumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Fumarsäureester. In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ergeben sich ebenfalls deutliche positive Effekte, die einen Vorteil von Guselkumab gegenüber Fumarsäureester belegen. In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile für Guselkumab im Vergleich zu Fumarsäureester neben der Betrachtung des Sicherheitsendpunkts „Abbruch wegen UE“ auch für die spezifische UEs „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ sowie für „Hitzegefühl“.
  • In der Gesamtschau werden die positiven Effekte von Guselkumab auf die untersuchten Morbiditäts-Endpunkte, auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie auf das Nebenwirkungsprofil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet und das Ausmaß des Zusatznutzens als beträchtlich eingestuft.

b) Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder orale PUVA (Psoralen und Ultraviolett A-Licht) nur unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt

• Für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A-Licht) nur unzureichend angesprochen haben, oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt, liegt für Guselkumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab ein Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Insgesamt erfolgt auf Basis zweier randomisierter, doppelblinder und direktvergleichender Studien eine Einstufung der Aussagesicherheit auf einen Beleg.
• Mortalität
  • In der Kategorie Mortalität sind bis Behandlungswoche 24 bzw. 28 in den Studien VOYAGE1 und 2 keine Ereignisse aufgetreten.
• Morbidität - Remission (PASI 100)
  • Eine Remission (PASI 100) wird als patientenrelevant betrachtet. Zu Woche 24 erreichten im Durchschnitt 45% der Patienten im Guselkumab-Arm den PASI 100 und damit eine vollständige Remission; im Adalimumab-Arm waren es hingegen nur 24 bzw. 28 %. Der Effekt ist sowohl für die Einzelstudien, als auch für die Metaanalyse beider Studien statistisch signifikant zugunsten von Guselkumab (Gesamt-RR 1,70 [95%-KI 1,37; 2,11]; p-Wert < 0,01). Auch bei Betrachtung der medianen Zeit bis zum Erreichen eines PASI 100 liegt sowohl auf Einzelstudienebene, als auch auf Basis der Metaanalyse beider Studien zu Woche 24 ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Guselkumab vor (Gesamt-HR 1,89 [95%-KI 1,48; 2,42]; p-Wert <0,01).
  • Ergänzend lässt sich aus den Woche 48-Daten der Studie VOYAGE1 erkennen, dass die beobachteten positiven Effekte von Guselkumab gegenüber Adalimumab über Woche 24 hinaus in ihrer Größenordnung bis Woche 48 anhalten (RR 1,90 [95%-KI 1,45; 2,49]; p-Wert < 0,001).
• Morbidität - PASI 75- und PASI 90-Response
  • Auch eine PASI 75- bzw. PASI 90-Response wird als patientenrelevant gewertet. Über den Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von Studienbeginn zu Woche 24 um jeweils 75 % (PASI 75) bzw. 90 % (PASI 90) sind sowohl auf Ebene der Einzelstudien, als auch in der Metaanalyse statistisch signifikante Vorteile für Guselkumab gegenüber Adalimumab abzuleiten (PASI 75: Gesamt-RR 1,23 [95 %-KI 1,15; 1,32]; p-Wert < 0,01; PASI 90: Gesamt-RR 1,35 [95 %-KI 1,22; 1,49]; p-Wert < 0,01). Analog zeigen sich für beide Response-Schwellenwerte (PASI 75 und PASI 90) auch hinsichtlich der medianen Zeit bis zum Erreichen einer PASI 75- bzw. 90-Response sowohl für die Einzelstudien, als auch für die Metaanalyse zu Woche 24 statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Guselkumab (PASI 75: Gesamt-HR 1,26 [95 %-KI 1,07; 1,49]; p-Wert < 0,01; PASI 90: Gesamt-HR 1,62 [95 %-KI 1,35; 1,95]; p-Wert < 0,01).
  • Auch für die Analysen des PASI 90 und PASI 75 ist unterstützend anzumerken, dass die PASI-Daten zu Woche 48 aus VOYAGE 1 (PASI 75: HR 1,28 [95 %-KI 1,45; 2,57]; p-Wert < 0,001; PASI 90: HR 1,44 [95 %-KI 1,12; 1,84]; p-Wert < 0,001) die Ergebnisse der Metaanalyse zugunsten von Guselkumab bekräftigen.
• Lebensqualität - Dermatology Life Quality Index (DLQI)-Response
  • Für die allgemeinen Ausführungen zum DLQI wird auf Population A verwiesen. Aus den Analysen zur medianen Zeit bis zum Erreichen eines DLQI von 0 oder 1 lässt sich ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Guselkumab im Vergleich zu Adalimumab zu Woche 24 ableiten, sowohl für die VOYAGE-Einzelstudien, als auch für die Metaanalyse beider Studien (Gesamt-HR 1,44 [95 %-KI 1,16; 1,78], p-Wert < 0,01). Die Analysen zum Anteil der Patienten, die zu Woche 24 einen DLQI von 0 oder 1 erreichten, zeigen analog sowohl für die Einzelstudien, als auch für die Metaanalyse einen gleichgerichteten Vorteil für Guselkumab gegenüber der Behandlung mit Adalimumab (Gesamt-RR 1,47 [95 %-KI 1,25; 1,72], p-Wert < 0,01).
  • Auch zu Woche 48 bestätigen die Analysen aus VOYAGE1 einen anhaltenden Vorteil ähnlicher Effektgröße zugunsten von Guselkumab: Der Anteil der Patienten, die zu Woche 48 einen DLQI von 0 oder 1 erreichten (61 % im Guselkumab -Arm vs. 45 % im Adalimumab-Arm), ist statistisch signifikant zugunsten von Guselkumab (RR 1,36 [95 %-KI 1,11; 1,66], p-Wert = 0,002).
• Nebenwirkungen - SUE
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt SUE zeigte sich in beiden Studien zu Woche 28 kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil für Guselkumab gegenüber der Vergleichsintervention. Auch zu Woche 48 liegen auf Basis der Auswertungen der VOYAGE1-Studie keine Hinweise auf Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Gesamtbewertung
  • Für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A-Licht) nur unzureichend angesprochen haben, oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt, zeigt sich in den Endpunktkategorien Remission sowohl anhand des PASI 100, als auch in der Verbesserung des PASI-Scores um 75 % bzw. 90 % ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Guselkumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab. Dieser Effekt wird durch weitere statistisch signifikante Effekte zugunsten von Guselkumab in der patientenberichteten Symptomatik ergänzt, die sich sowohl aus den Ergebnissen der NRI-Analyse, als auch auf Basis der (konservativeren) Sensitivitätsanalysen ableiten lassen. In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ergeben sich ebenfalls deutliche positive Effekte, die einen Vorteil von Guselkumab gegenüber Adalimumab belegen. In der Kategorie Nebenwirkungen zeigt sich derzeit für Guselkumab gegenüber Adalimumab weder ein Vor- noch ein Nachteil.
  • In der Gesamtschau werden die positiven Effekte von Guselkumab auf die untersuchten Morbiditäts-Endpunkte sowie auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität ohne Nachteile im Nebenwirkungsprofil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet und das Ausmaß des Zusatznutzens als beträchtlich eingestuft.