Fingolimod (5) – Gilenya®

• Klinische Studien
  • Die PARADIGMS-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie, die Fingolimod mit Interferon beta-1a (intramuskulär (i. m.) appliziert) bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit RRMS vergleicht.

a1) Kinder und Jugendliche von ≥ 10 und < 18 Jahren mit hochaktiver schubförmigremittierend verlaufender Multipler Sklerose trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie, für die eine Eskalation der Therapie angezeigt ist.

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Fingolimod gegenüber einer Therapie nach Maßgabe des Arztes zur Behandlung vorbehandelter Kinder und Jugendliche mit hochaktiver schubförmig-remittierender Multipler Sklerose, für die eine Eskalationstherapie angezeigt ist, wurden keine Daten vorgelegt.
• Demzufolge lassen sich für diese Patientengruppe keine Aussagen zum Zusatznutzen von Fingolimod gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.

a2) Kinder und Jugendliche von ≥ 10 und < 18 Jahren mit hochaktiver schubförmigremittierend verlaufender Multipler Sklerose trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie, für die ein Wechsel innerhalb der Basistherapeutika angezeigt ist.

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• In der Gesamtbetrachtung ergibt sich somit für Fingolimod im Vergleich zu Interferon beta-1a ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen.
• Mortalität
  • In der verblindeten Phase der PARADIGMS-Studie sind keine Todesfälle aufgetreten.
• Morbidität - Bestätigte Krankheitsschübe (EDSS basiert)
  • Zur Beurteilung der bestätigten Krankheitsschübe werden 2 Operationalisierungen herangezogen (jährliche Rate bestätigter Schübe und Zeit bis zum ersten bestätigten Schub). Bei beiden Operationalisierungen zeigt sich eine Effektschätzung zugunsten von Fingolimod gegenüber Interferon beta-1a.
  • Jedoch zeigt sich nur in dem Endpunkt „Zeit bis zum ersten bestätigten Schub“ ein statistisch signifikanter Vorteil für die Therapie mit Fingolimod im Vergleich zu einer Therapie mit Interferon beta-1a.
  • Angaben zur medianen Zeit bis zum ersten bestätigten Schub liegen für beide Behandlungsarme nicht vor.
  • Im Endpunkt „jährliche Rate bestätigter Schübe“ zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Der Endpunkt “Zeit bis zum ersten bestätigten Schub“ erlaubt jedoch keine Rückschlüsse auf die Anzahl der jährlichen Schübe, wobei diese für die Beurteilung der Krankheitsschübe von hoher Bedeutung für die Patienten ist.
  • Daher kann das Ausmaß des Vorteils in der „Zeit bis zum ersten bestätigten Schub“ nicht quantifiziert werden.
  • Insgesamt wird jedoch für den Endpunkt Krankheitsschübe auf Basis der „Zeit bis zum ersten bestätigten Schub“ ein Vorteil von Fingolimod gegenüber Interferon beta-1a abgeleitet.
• Morbidität - Bestätigte Veränderung der Behinderung (EDSS basiert)
  • Zur Beurteilung der bestätigten Veränderung der Behinderung werden die Operationalisierungen bestätigte Behinderungsprogression sowie bestätigte Verbesserung der Behinderung herangezogen.
  • Für beide Operationalisierungen zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, sodass weder ein Vorteil noch ein Nachteil für die Therapie mit Fingolimod im Vergleich zu einer Therapie mit Interferon beta-1a abgeleitet werden kann.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - PedsQL
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den PedsQL erhoben.
  • Der PedsQL ist ein generischer, validierter Fragebogen zur Selbstbestimmung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen.
  • Für die Nutzenbewertung werden die stetigen Analysen des Gesamtscores zum PedsQL herangezogen.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Fingolimod im Vergleich zu Interferon beta-1a für die über die Teilpopulation nach Vorbehandlung gepoolte Mittelwertdifferenz.
  • Zur Beurteilung der klinischen Relevanz wurde anhand der Effektschätzungen Hedges’g geschätzt.
  • Die Berechnung zeigt für den Effektschätzer einen Effekt in der Größenordnung 1 Standardabweichung (Hedges’g: 0,97 [−0,02; 1,96]).
  • Aufgrund der geringen Fallzahl sind jedoch die Schätzungen für das 95 %-Konfidenzintervall unsicher und in Bezug auf die statistische Signifikanz nicht konsistent zum Ergebnis zur Mittelwertdifferenz.
  • Das Konfidenzintervall ist für die Abschätzung der Relevanz des Effekts daher nicht verwertbar.
  • Aufgrund der beschriebenen Größe des Effekts (ca. 1 Standardabweichung) wird für diesen Endpunkt in der vorliegenden speziellen Datensituation dennoch ein Vorteil für die Therapie mit Fingolimod gegenüber einer Interferon beta-1a-Therapie im Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität abgeleitet, der in seinem Ausmaß aufgrund der unklaren klinischen Relevanz nicht quantifizierbar ist.
• Nebenwirkungen
  • Die Anzahl an SUEs und Therapieabbrüchen wegen UEs war in beiden Behandlungsarmen gering.
  • Aufgrund der sehr geringen Patientenzahl können jedoch keine belastbaren Aussagen zum Schadenspotential abgeleitet werden, sodass sich anhand der vorliegenden Daten kein Vor- oder Nachteil für Fingolimod im Vergleich zu Interferon beta-1a ableiten lässt.
• Gesamtbewertung
  • Der Nutzenbewertung lag die randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie PARADIGMS zugrunde, in der Fingolimod mit Interferon beta-1a (intramuskulär appliziert) bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose verglichen wurde.
  • Die Patientenpopulation a2) umfasst Kinder und Jugendliche (≥ 10 und < 18 Jahre) mit hochaktiver schubförmig-remittierender Multipler Sklerose trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie, für die ein Wechsel innerhalb der Basistherapie angezeigt ist.
  • Im Morbiditätsendpunkt „bestätigte Krankheitsschübe“ zeigt sich für die Zeit bis zum ersten bestätigten Schub ein statistisch signifikanter Vorteil für die Therapie mit Fingolimod im Vergleich zu einer Therapie mit Interferon beta-1a.
  • Dieser statistisch signifikante Vorteil spiegelt sich jedoch nicht in der jährlichen Schubrate wider.
  • Aussagen über eine Reduktion der Gesamtanzahl der Schübe können somit nicht getroffen werden.
  • Demzufolge lässt sich der Vorteil für Fingolimod allein auf Basis der Zeit bis zum ersten bestätigten Schub im Ausmaß nicht quantifizieren.
  • In der Veränderung der Behinderung zwischen Baseline und Studienende ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Endpunktkategorie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Fingolimod gegenüber Interferon beta-1a.
  • Die Beurteilung der klinischen Relevanz dieses statistisch signifikanten Vorteils ist jedoch mit einer Unsicherheit behaftet, sodass der Vorteil im Ausmaß nicht quantifiziert werden kann.
  • In der Endpunktkategorie der Nebenwirkungen lassen sich weder Vor- noch Nachteile für Fingolimod im Vergleich zu Interferon beta-1a ableiten.
  • Vor dem Hintergrund der geringen Patientenzahlen, die dieser Bewertung zugrunde lagen, ist das Schadenspotential von Fingolimod jedoch nicht abschließend beurteilbar.
  • Der statistisch signifikanten Effekte zugunsten von Fingolimod in dem Morbiditätsendpunkt „Zeit bis zum ersten bestätigten Schub“ und der Lebensqualität werden im Ausmaß als nicht quantifizierbar eingestuft.
  • Darüber hinaus lässt sich das Schadenspotential von Fingolimod auf Basis der geringen Patientenzahlen nicht abschließend beurteilen.

b1) Kinder und Jugendliche von ≥ 10 und < 18 Jahren mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT, die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben.

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• In der Gesamtbetrachtung ergibt sich somit für Fingolimod im Vergleich zu Interferon beta-1a ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen.
• Mortalität
  • In der verblindeten Phase der PARADIGMS-Studie sind keine Todesfälle aufgetreten.
• Morbidität - Bestätigte Krankheitsschübe (EDSS basiert)
  • Zur Beurteilung der bestätigten Krankheitsschübe werden 2 Operationalisierungen herangezogen (jährliche Rate bestätigter Schübe und Zeit bis zum ersten bestätigten Schub).
  • Bei beiden Operationalisierungen zeigt sich eine Effektschätzung zugunsten von Fingolimod gegenüber Interferon beta-1a.
  • Jedoch zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Fingolimod im Vergleich zu Interferon beta-1a nur in der „jährlichen Rate bestätigter Schübe“.
• Morbidität - Bestätigte Veränderung der Behinderung (EDSS basiert)
  • Zur Beurteilung der bestätigten Veränderung der Behinderung werden die Operationalisierungen bestätigte Behinderungsprogression sowie bestätigte Verbesserung der Behinderung herangezogen.
  • Während sich für die bestätigte Behinderungsprogression kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigt, zeigt sich für die Verbesserung der Behinderung ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Fingolimod gegenüber Interferon beta-1a.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - PedsQL
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den PedsQL erhoben.
  • Der PedsQL ist ein generischer, validierter Fragebogen zur Selbstbestimmung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, sodass weder ein Vorteil noch ein Nachteil für die Therapie mit Fingolimod im Vergleich zu einer Therapie mit Interferon beta-1a abgeleitet werden kann.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt SUE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
  • Therapieabbrüche wegen UE traten nicht auf.
  • Aufgrund der sehr geringen Patientenzahl können jedoch keine belastbaren Aussagen zum Schadenspotential abgeleitet werden, sodass sich anhand der vorliegenden Daten kein Vor- oder Nachteil für Fingolimod im Vergleich zu Interferon beta-1a ableiten lässt.
• Gesamtbewertung
  • Der Nutzenbewertung lag die randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie PARADIGMS zugrunde, in der Fingolimod mit Interferon beta-1a (intramuskulär appliziert) bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose verglichen wurde.
  • Die Patientenpopulation b1) umfasst therapienaive Kinder und Jugendliche (≥ 10 und < 18 Jahre) mit rasch fortschreitender schwerer schubförmigremittierender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.
  • Im Morbiditätsendpunkt „bestätigte Krankheitsschübe“ zeigt sich in der jährlichen Schubrate ein statistisch signifikanter Vorteil für eine Therapie mit Fingolimod gegenüber einer Interferon beta-1a-Therapie.
  • In der Zeit bis zum ersten bestätigten Schub zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Im Morbiditätsendpunkt „Veränderung der Behinderung“ zwischen Baseline und Studienende zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied in der Verbesserung der Behinderung zugunsten von Fingolimod gegenüber Interferon beta-1a.
  • In der Behinderungsprogression ergeben sich hingegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
  • Vor dem Hintergrund, dass nicht mit ausreichender Sicherheit belegt ist, dass die Behinderungsprogression bei den eingeschlossenen Kindern und Jugendlichen innerhalb der vorangegangenen zwölf Monate aufgetreten ist und diese damit der Zielpopulation vollumfänglich entsprechen, bestehen Unsicherheiten in dem Ausmaß, dass die Vorteile in den Endpunkten „jährliche Schubrate“ und „Verbesserung der Behinderung“ nicht abschließend beurteilt werden können.
  • Das Ausmaß des Zusatznutzens ist somit für die relevante Zielpopulation nicht quantifizierbar.
  • In den Endpunktkategorien der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der Nebenwirkungen zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Fingolimod und Interferon beta-1a.
  • Die statistisch signifikanten Effekte zugunsten von Fingolimod in den Morbiditätsendpunkten „jährliche Schubrate“ und „Verbesserung der Behinderung“ sind im Ausmaß aufgrund der bestehenden Unsicherheiten nicht quantifizierbar.
  • Ferner konnte nicht belegt werden, dass durch die Behandlung mit Fingolimod die Lebensqualität der Kinder und Jugendlichen positiv beeinflusst wird.
  • Darüber hinaus lässt sich das Schadenspotential von Fingolimod auf Basis der geringen Patientenzahlen nicht abschließend beurteilen.
  • Daraus folgt, dass die Vorteile von Fingolimod auf Basis der vorgelegten Daten insgesamt nicht quantifiziert werden können.

b2) Kinder und Jugendliche von ≥ 10 und < 18 Jahren mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT trotz krankheitsmodifizierender Therapie.

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Fingolimod gegenüber einer Therapie nach Maßgabe des Arztes zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierender Multipler Sklerose trotz Behandlung mit krankheitsmodifizierender Therapie liegen keine relevanten Daten vor.
• Die Studie PARADIGMS kann zur Ableitung eines Zusatznutzens nicht herangezogen werden, da alle eingeschlossenen Kinder und Jugendlichen im Vergleichsarm der Studie unabhängig von der Vortherapie Interferon beta-1a erhalten haben.
• Folglich ist die zweckmäßige Vergleichstherapie „Therapie nach Maßgabe des Arztes“ nicht umgesetzt.
• Demzufolge lassen sich für diese Patientengruppe keine Aussagen zum Zusatznutzen von Fingolimod gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.