Fingolimod (2) – Gilenya®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer bezieht sich in seinem Dossier auf die direkt vergleichende TRANSFORMS-Studie. Das Studiendesign dieser Studie ist multizentrisch, randomisiert, doppelblind, parallel, aktiv kontrolliert (Double-Dummy).
  • Diese Studie schloss insgesamt 1292 Patientinnen und Patienten ein, die eine schubförmig-remittierend verlaufende Multiple Sklerose mit mindestens 1 Schub im letzten Jahr oder 2 Schüben in den vorangegangenen 2 Jahren hatten.
  • Die Studie bestand aus drei Therapiearmen, - Fingolimod 0,5 mg (Patientenzahl 431) -Fingolimod 1,25 mg (Patientenzahl 426) -INF-β 1a 30 µ i.m. (Patientenzahl 435).

a) Patienten mit hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose mit hoher Krankheitsaktivität, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen, normalerweise mindestens ein Jahr andauernden, Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie angesprochen haben (Dauer der Vorbehandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (hier: andere als INF-ß) ≥ 1 Jahr)

• Für die Patientenpopulation a) kann deshalb in der Gesamtbetrachtung der patientenrelevanten Endpunkte kein Zusatznutzen festgestellt werden.
• Mortalität
  • In beiden Therapiearmen der TRANSFORMS-Studie sind keine Patientinnen und Patienten verstorben.
  • Die Studie war aufgrund ihrer Größe und auch ihrer Dauer nicht darauf ausgelegt, Unterschiede hinsichtlich der Mortalität aufzudecken.
  • Ein Zusatznutzen von Fingolimod ist für diesen Endpunkt insgesamt nicht belegt.
• Morbidität
  • Zu allen Endpunkten, die unter der Kategorie Morbidität aufgeführt sind, zeigten sich keine statistischen signifikanten Unterschiede zwischen beiden Studienarmen der Patientenpopulation a).
  • Es konnten aus der Nutzenbewertung keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Endpunkte - Krankheitsschübe -Behinderungsprogression festgestellt werden.
  • Ein Zusatznutzen von Fingolimod ist für diese Endpunkte nicht belegt.
  • Die Endpunkte - Schweregrad der Behinderung, erhoben mit dem MSFC-z Score -Fatigue, erhoben mit dem mFIS -Aktivitäten des täglichen Lebens, erhoben mit PRIMUS Activities -Gesundheitszustand, erhoben mit EQ-5D-VAS werden mittels Fragebögen ermittelt.
  • Aufgrund des hohen Unterschieds fehlender Werte zwischen den beiden Studienarmen (tatsächlicher oder möglicher Nichtberücksichtigungsanteil größer 15 v.H.) sind diese Ergebnisse nicht valide interpretierbar und werden deshalb für die Nutzenbewertung nicht verwendet.
  • Zum Endpunkt Fatigue bestanden darüber hinaus Unsicherheiten, welcher Fragebogen (modified FIS (mFIS), unidimensional FIS (U-FIS)) zur Erhebung dieses Endpunktes verwendet und wie er ausgewertet wurde.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgenommene Übertragung der Ergebnisse von der nicht validierten Version des Fragebogens (mFIS) auf die validierte Endfassung (U-FIS) ist methodisch nicht adäquat und damit nicht interpretierbar.
  • Diese Endpunktauswertung zur Fatigue ist deshalb für die Nutzenbewertung nicht relevant.
  • Ein Zusatznutzen von Fingolimod ist für diese Endpunkte nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Auch für diesen Endpunkt, erhoben mit dem Fragebogen Primus Qol, waren die Ergebnisse aufgrund des hohen Unterschieds fehlender Werte zwischen den beiden Studienarmen (tatsächlicher oder möglicher Nichtberücksichtigungsanteil größer 15 v.H.) nicht valide interpretierbar und werden deshalb für die Nutzenbewertung nicht verwendet.
  • Ein Zusatznutzen von Fingolimod ist für diesen Endpunkt damit nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Zu den Nebenwirkungen hat der pharmazeutische Unternehmer im Dossier keine vollständige Analyse zu allen spezifischen Nebenwirkungen vorgelegt, sondern sich auf die laut Risiko-Management-Plan identifizierten Nebenwirkungen beschränkt.
  • Die Aussagekraft der Auswertungen zu den spezifischen Nebenwirkungen ist limitiert durch die geringe Größe der relevanten Teilpopulation zu a).
  • Im Nutzenbewertungsbeschluss werden alle spezifischen Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 10 % der Patienten in einem der beiden Studienarmen auftreten.
  • Bedingt durch die kleine Patientenpopulation wurden die p-Werte zu einem unbedingten exakten Test vom IQWiG berechnet (CSZ-Methode nach Martín Andrés A, Silva Mato A. Choosing the optimal unconditioned test for comparing two independent proportions. Computat Stat Data Anal 1994; 17(5): 555-574.).
  • Relative Risiken (RR) und zugehörige 95 %-Konfidenzintervalle werden im Nutzenbewertungsbeschluss nur dann dargestellt, wenn das Testergebnis statistisch signifikant ist.
  • Die Nebenwirkungen - Erkrankungen den Nervensystems, -Untersuchungen und -Rückenschmerzen treten statistisch signifikant häufiger im Fingolimod-Studienarm auf.
  • Die Patientenrelevanz des Ergebnisses zur SOC (system organ class,) „Untersuchungen“ ist dabei fraglich, da der Unterschied primär auf Laborwertveränderungen beruht.
  • Für die SOC „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ und dem ihr untergeordneten PT (preferred term) „ grippeähnliche Symptome“ ergeben sich dagegen statistisch signifikante Ergebnisse zu Gunsten von Fingolimod mit den oben genannten Einschränkungen in der Aussagekraft.
  • Da die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen aufgrund der geringen Fallzahl unpräzise sind, können über diese keine belastbaren Aussagen hinsichtlich des Zusatznutzens getroffen werden, sodass sich kein größerer oder geringerer Schaden von Fingolimod gegenüber IFN-β ableitbar ist.

b) Patienten mit hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose mit hoher Krankheitsaktivität, die noch keine ausreichende krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben (Dauer der Vorbehandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (hier: andere als INF-ß) < 1 Jahr)

• Ein Zusatznutzen gegenüber der vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier Auswertungen zu allen unzureichend vorbehandelten Patientinnen und Patienten vor, die als Weiterführung der Therapie INF-ß erhielten.
• Unter diesem Patientenkollektiv sind auch die Patientinnen und Patienten, die INF-ß in der Vorbehandlung erhalten haben.
• Dieses Patientenkollektiv ist bereits durch den G-BA im vorangegangen Nutzenbewertungsbeschluss bewertet worden und nicht Gegenstand der aktuellen Nutzenbewertung.
• Zu Patientinnen und Patienten, die nicht mit INF-ß, sondern mit einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt wurden (neues Anwendungsgebiet), hat der pharmazeutische Unternehmer keine Daten zur Bewertung vorgelegt.