Fingolimod (4) – Gilenya®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer bezieht sich in seinem Dossier auf die direkt vergleichende TRANSFORMS-Studie. Das Studiendesign dieser Studie ist multizentrisch, randomisiert, doppelblind, parallel, aktiv kontrolliert (Double-Dummy).
  • Die Studie bestand aus drei Therapiearmen, Fingolimod 0,5 mg, oral (Patientenzahl 431), Fingolimod 1,25 mg, oral (Patientenzahl 426), INF-β 1a 30 μg, i.m. (Patientenzahl 435).

a) Patienten mit hochaktiver RRMS, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie angesprochen haben, für die in einer patientenindividuellen Bewertung unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation, insbesondere der Schwere der Schübe, eine Umstellung der Basistherapie in Abhängigkeit von der Vortherapie oder ggf. eine Fortführung bzw. Anpassung der vorangegangenen Therapie in Frage kommt

• Zusammengenommen ist für Patienten mit hochaktiver RRMS, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie angesprochen haben, und für die in einer patientenindividuellen Bewertung unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation, insbesondere der Schwere der Schübe eine Umstellung der Basistherapie in Abhängigkeit von der Vortherapie oder ggf. eine Fortführung der vorangegangenen Therapie in Frage kommt, in Anbetracht der vorliegenden Ergebnisse zur Morbidität und zu Nebenwirkungen der Zusatznutzen von Fingolimod gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mortalität
  • In beiden Therapiearmen der TRANSFORMS-Studie sind keine Todesfälle aufgetreten. Die Studie war aufgrund ihrer Größe und Dauer nicht darauf ausgelegt, Unterschiede hinsichtlich der Mortalität nachzuweisen. Ein Zusatznutzen von Fingolimod ist für diesen Endpunkt insgesamt nicht belegt.
• Morbidität
  • Zu allen Endpunkten, die unter der Kategorie Morbidität aufgeführt sind, zeigten sich für die Patienten, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen Zyklus von mind. 1 Jahr mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (andere als IFN-beta) angesprochen haben, keine statistischen signifikanten Unterschiede zwischen beiden Studienarmen der Patientenpopulation.
  • Es konnten aus der Nutzenbewertung keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Endpunkte „Zeit bis zum ersten bestätigten Schub“, „Patienten mit bestätigtem Schub“, „jährliche Schubrate“, „Schweregrad der Schübe“ oder der „Behinderungsprogression“ festgestellt werden.
  • Die Endpunkte Schweregrad der Behinderung (erhoben mit dem MSFC-z Score), Fatigue (erhoben mit dem mFIS), Aktivitäten des täglichen Lebens (erhoben mit PRIMUS Activities) sowie der Gesundheitszustand (erhoben mit EQ-5D-VAS) wurden mittels Fragebögen ermittelt. Aufgrund des hohen Unterschieds fehlender Werte zwischen den beiden Studienarmen (tatsächlicher oder möglicher Nichtberücksichtigungsanteil größer 15 v.H.) in dieser Auswertung sind diese Ergebnisse nicht valide interpretierbar und können deshalb für die Nutzenbewertung in dieser Patientengruppe nicht verwendet werden.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten eines Therapiewechsels auf Fingolimod im Vergleich zu einer Fortführung der IFN-β 1a-Therapie vor, für die RRMS-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, die eine Vorbehandlung von weniger als 1 Jahr mit IFN-beta erhalten haben.
  • Für Patienten, die einen Therapiewechsel innerhalb der Basistherapie, nach einem Jahr Vorbehandlung, erhalten haben, ist der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen nicht signifikant. Es liegen keine auswertbaren Daten hinsichtlich eines Therapiewechsels bei Patienten vor, die einen vollständigen und angemessenen Zyklus von weniger als 12 Monaten erhalten haben.
  • Aufgrund der fehlenden patientenindividuellen Entscheidung zum Zeitpunkt und der therapeutischen Konsequenz ist die Auswirkung des statistisch signifikanten Vorteils in einer Teilpopulation auf Gesamtgruppe nicht abschätzbar. Der Zusatznutzen von Fingolimod in der Kategorie Morbidität ist somit nicht belegt.
• Fazit zur Endpunktkategorie Morbidität
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten eines Therapiewechsels auf Fingolimod im Vergleich zu einer Fortführung der IFN-β 1a-Therapie vor, für die RRMS-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, die eine Vorbehandlung von weniger als 1 Jahr mit IFN-beta erhalten haben.
  • Für Patienten, die einen Therapiewechsel innerhalb der Basistherapie, nach einem Jahr Vorbehandlung, erhalten haben, ist der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen nicht signifikant. Es liegen keine auswertbaren Daten hinsichtlich eines Therapiewechsels bei Patienten vor, die einen vollständigen und angemessenen Zyklus von weniger als 12 Monaten erhalten haben.
  • Aufgrund der fehlenden patientenindividuellen Entscheidung zum Zeitpunkt und der therapeutischen Konsequenz ist die Auswirkung des statistisch signifikanten Vorteils in einer Teilpopulation auf Gesamtgruppe nicht abschätzbar. Der Zusatznutzen von Fingolimod in der Kategorie Morbidität ist somit nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für den Endpunkt Gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mit den Fragebögen PRIMUS Qol und EQ-5D, wird in der vorliegenden Indikation nur der PRIMUS Qol als geeignetes Instrument zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität für die Nutzenbewertung angesehen.
  • Es lagen jedoch sowohl für die Patientengruppe, „RRMS-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, die eine Vorbehandlung von weniger als 1 Jahr mit IFN-beta erhalten haben“ als auch für Patienten, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen Zyklus von mind. 1 Jahr mit mindestens einer DMT (andere als IFN-beta) angesprochen haben, keine verwertbaren Daten vor, da, wie auch beim mFIS, Unsicherheiten bestehen, ob der Anteil der Patienten, die nicht in die Auswertung des Fragebogens einbezogen wurden, über 30 % liegt.
  • Aussagen zum Zusatznutzen lassen sich für den Endpunkt „Gesundheitsbezogene Lebensqualität“ nicht ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Es zeigten sich in keiner der Patientengruppen hinsichtlich der Gesamtraten UE, SUE und Therapieabbrüchen wegen UE statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Zusammenschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen können keine Aussagen hinsichtlich eines größeren Schadens oder eines Zusatznutzens für Fingolimod abgeleitet werden. Der statistisch signifikante Vorteil im Endpunkt „grippeähnliche Ereignisse“ ist ausschließlich in der Teilpopulation (Patienten, die eine Vorbehandlung von weniger als 1 Jahr mit IFN-β erhalten haben) vorhanden und lässt sich nicht auf die gesamte Teilpopulation a) übertragen. Der Zusatznutzen wird daher als nicht belegt eingestuft.

b) Patienten mit hochaktiver RRMS, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie angesprochen haben, für die in einer patientenindividuellen Bewertung unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation, insbesondere der Schwere der Schübe, ein Wechsel auf eine Eskalationstherapie die Therapieform ist

• Es liegen keine Daten hinsichtlich eines Vergleiches gegenüber einer patientenindividuellen Eskalationstherapie unter Berücksichtigung der Vortherapie und der Zulassung vor. Ein Zusatznutzen für Fingolimod gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist nicht belegt.