Fingolimod (3) – Gilenya®

• Klinische Studien
  • Die Studien FREEDOMS und FREEDOMS II waren dreiarmig (0,5 mg, 1,25 mg und Placebo) ausgelegt.

a) Patienten mit hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose mit hoher Krankheitsaktivität, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen normalerweise mindestens ein Jahr andauernden Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (Interferon-β) angesprochen haben (Dauer der Vorbehandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie ≥ 1 Jahr)

• Für Patienten mit hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose mit hoher Krankheitsaktivität, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen normalerweise mindestens ein Jahr andauernden Zyklus mit IFN-β angesprochen haben, ist der Zusatznutzen von Fingolimod nicht belegt.
• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

b) Patienten mit hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose mit hoher Krankheitsaktivität, die noch keine ausreichende krankheitsmodifizierende Therapie (mit Interferon-β) erhalten haben (Dauer der Vorbehandlung mit Interferon-β < 1 Jahr)

• Für Patienten mit hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose mit hoher Krankheitsaktivität, die noch keine ausreichende krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben (Dauer der Vorbehandlung mit INF-ß < 1 Jahr), liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Fingolimod vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Fingolimod auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Mortalität
  • In beiden Therapiearmen der TRANSFORMS-Studie sind keine Todesfälle aufgetreten.
  • Die Studie war aufgrund ihrer Größe und Dauer nicht darauf ausgelegt, Unterschiede hinsichtlich der Mortalität nachzuweisen.
  • Ein Zusatznutzen von Fingolimod ist für diesen Endpunkt insgesamt nicht belegt.
• Morbidität - Krankheitsschübe
  • Für den Endpunkt Krankheitsschübe wird die Operationalisierung „jährliche Schubrate“ als relevante Operationalisierung des Endpunktes angesehen.
  • Hier liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a vor. (0,24 vs. 0,6, RR=0,4, p= 0,017).
  • Der Anteil der Patienten mit Schub lag im Fingolimod-Arm bei 20,4 % (schubfreie Patienten 79,6 %) und im Interferon-Arm bei 33,9 % (schubfreie Patienten 66,1 %). Der Unterschied war statistisch nicht signifikant.
  • In der Betrachtung der Gesamtheit der Ergebnisse für den Endpunkt „Krankheitsschübe“ wird der Zusatznutzen von Fingolimod gegenüber INF-ß als beträchtlich für diesen Endpunkt eingestuft.
• Morbidität - Behinderungsprogression
  • Sowohl für den Endpunkt „Zeit bis zur ersten bestätigten Behinderungsprogression“ als auch „Schweregrad der Behinderung“ (mittlere Änderung des Multiple Sclerosis Functional Composite Standard Scores (MSFC-z)) zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - Fatigue
  • Zur Erfassung der Fatigue wurde der 39 Fragen umfassende mFIS-Fragebogen eingesetzt, welcher eine vorläufige, nicht validierte Version der U-FIS (Unidimensional Fatigue Impact Scale) darstellt.
  • Aufgrund dieser Unsicherheit sind aus den Daten keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens zu diesem Endpunkt ableitbar.
  • Aussagen zum Zusatznutzen lassen sich für den Endpunkt „Fatigue“ nicht ableiten.
• Morbidität - Aktivitäten des täglichen Lebens
  • Für den Endpunkt Aktivitäten des täglichen Lebens (PRIMUS Activities) lagen keine verwertbaren Daten vor, da, wie auch beim mFIS, Unsicherheiten bestehen, ob der Anteil der Patienten, die nicht in die Auswertung des Fragebogens einbezogen wurden, über 30 % liegt.
  • Aussagen zum Zusatznutzen lassen sich für den Endpunkt „Aktivitäten des täglichen Lebens“ nicht ableiten.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mit der EQ-5D Visual- Analog-Skala, zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,642) zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Fingolimod ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für den Endpunkt Gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mit den Fragebögen PRIMUS Qol und EQ-5D, wird in der vorliegenden Indikation nur der PRIMUS Qol als geeignetes Instrument zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität für die Nutzenbewertung angesehen.
  • Es lagen jedoch keine verwertbaren Daten vor, da, wie auch beim mFIS, Unsicherheiten bestehen, ob der Anteil der Patienten, die nicht in die Auswertung des Fragebogens einbezogen wurden, über 30 % liegt.
  • Aussagen zum Zusatznutzen lassen sich für den Endpunkt „Gesundheitsbezogene Lebensqualität“ nicht ableiten.
• Nebenwirkungen - Gesamtrate Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • Unerwünschte Ereignisse traten im Fingolimod-Arm bei 92,6 % der Patienten und im INF-ß – Arm bei 87,5 % der Patienten auf.
  • Ein größerer oder geringerer Schaden von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a ist für diese Endpunkte nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE und Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigte sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p= 0,144 bzw. p= 0,767).
  • Ein größerer oder geringerer Schaden von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a ist für diese Endpunkte nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse - Grippeähnliche Erkrankung
  • Für den Endpunkt „grippeähnliche Erkrankung“ ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a.
  • Unter Fingolimod wurden keine grippeähnlichen Symptome erfasst, während unter IFN-β 1a bei 28,6% der Patienten eine Grippeähnliche Erkrankung auftrat (0,03 [0,00; 0,51]; p= < 0,001).
  • Somit ist ein geringerer Schaden durch Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a ableitbar. Die relevante Vermeidung von Nebenwirkungen wird als geringer Zusatznutzen bewertet.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse - Obstipation
  • Unter Fingolimod trat eine Obstipation bei 4 Patienten (7,4%) auf während unter IFN-β 1a kein Ereignis erfasst wurde (9,33 [0,51; 169,2]; p= 0,045).
  • Somit ergab sich für den Endpunkt Obstipation zwar ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Fingolimod, jedoch kann aufgrund der geringen Ereigniszahlen ein nur geringfügiger Effekt nicht ausgeschlossen werden.
  • Ein größerer oder geringerer Schaden durch Fingolimod ist daher für diesen Endpunkt nicht ableitbar.
• Fazit
  • Für den Endpunkt „Schubrate“ liegt ein beträchtlicher Zusatznutzen und für den Endpunkt „grippeähnliche Erkrankung“ ein geringer Zusatznutzen von Fingolimod gegenüber IFN-β 1a vor.
  • Somit zeigen die Ergebnisse eine relevante Abschwächung von Symptomen der Erkrankung sowie eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen.
  • In der Gesamtschau liegt für Patienten mit hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose mit hoher Krankheitsaktivität, die noch keine ausreichende krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben (Dauer der Vorbehandlung mit INF-ß < 1 Jahr) Zusatznutzen von Fingolimod gegenüber INF-ß 1a vor, da sich gleichgerichtete positive Effekte in den Endpunktkategorien Morbidität und Nebenwirkungen ergeben.
  • Zusammengenommen stellt der G-BA einen beträchtlichen Zusatznutzen fest.

c) Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose

• Für Patienten mit rasch fortschreitender, schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT, liegt ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Fingolimod auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere unter dem Gesichtspunkt der Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen, aus den vorgelegten Daten nicht ableitbar ist.
• Mortalität
  • In beiden Therapiearmen der TRANSFORMS-Studie sind keine Todesfälle aufgetreten.
  • Die Studie war aufgrund ihrer Größe und Dauer nicht darauf ausgelegt, Unterschiede hinsichtlich der Mortalität nachzuweisen.
  • Ein Zusatznutzen von Fingolimod ist für diesen Endpunkt insgesamt nicht belegt.
• Morbidität - Krankheitsschübe
  • Für den Endpunkt „Krankheitsschübe“ wird, wie auch schon in der Patientenpopulation b), die Operationalisierung „jährliche Schubrate“ als relevante Operationalisierung des Endpunktes angesehen.
  • Hier liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a vor. (0,27 vs. 0,56; RR = 0,48; p = 0,031).
  • Der Anteil der Patienten mit Schub lag im Fingolimod-Arm bei 19,6 % (schubfreie Patienten 80,3 %) und im Interferon-Arm bei 35,4 % (schubfreie Patienten 64,6 %). Der Unterschied war statistisch nicht signifikant.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt „jährliche Schubrate“ sind patientenrelevant und werden für die Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzen herangezogen.
  • In der Gesamtschau zeigen sich für den Endpunkt „Krankheitsschübe“ Vorteile von Fingolimod gegenüber IFN-β 1a.
• Morbidität - Behinderungsprogression
  • Sowohl für den Endpunkt „Zeit bis zur ersten bestätigten Behinderungsprogression“ als auch „Schweregrad der Behinderung“ (mittlere Änderung des Multiple Sclerosis Functional Composite Standard Scores (MSFC-z)) zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - Fatigue
  • Zur Erfassung der Fatigue wurde der 39 Fragen umfassende mFIS-Fragebogen eingesetzt, welcher eine vorläufige, nicht validierte Version der U-FIS (Unidimensional Fatigue Impact Scale) darstellt.
  • Aufgrund dieser Unsicherheit sind aus den Daten keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens zu diesem Endpunkt ableitbar.
  • Aussagen zum Zusatznutzen lassen sich für den Endpunkt „Fatigue“ nicht ableiten.
• Morbidität - Aktivitäten des täglichen Lebens
  • Für den Endpunkt Aktivitäten des täglichen Lebens (PRIMUS Activities) lagen keine verwertbaren Daten vor, da, wie auch beim mFIS, Unsicherheiten bestehen, ob der Anteil der Patienten, die nicht in die Auswertung des Fragebogens einbezogen wurden, über 30 % liegt.
  • Aussagen zum Zusatznutzen lassen sich für den Endpunkt „Aktivitäten des täglichen Lebens“ nicht ableiten.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mit der EQ-5D Visual- Analog-Skala, zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,323) zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Fingolimod ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für den Endpunkt Gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mit den Fragebögen PRIMUS Qol und EQ-5D, wird in der vorliegenden Indikation nur der PRIMUS Qol als geeignetes Instrument zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität für die Nutzenbewertung angesehen.
  • Es lagen jedoch keine verwertbaren Daten vor, da, wie auch beim mFIS, Unsicherheiten bestehen, ob der Anteil der Patienten, die nicht in die Auswertung des Fragebogens einbezogen wurden, über 30 % liegt.
  • Aussagen zum Zusatznutzen lassen sich für den Endpunkt „Gesundheitsbezogene Lebensqualität“ nicht ableiten.
• Nebenwirkungen - Gesamtrate Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • Unerwünschte Ereignisse traten im Fingolimod-Arm bei 89,2 % der Patienten und im INF-ß – Arm bei 89,3 % der Patienten auf.
  • Ein größerer oder geringerer Schaden von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a ist für diese Endpunkte nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • In der TRANSFORMS-Studie wurden unter der Behandlung mit Fingolimod 4 (7,1%) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) erfasst während unter der Behandlung mit IFN-β 1a bei keinem Patienten ein SUE auftrat (p= 0,029).
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von Fingolimod.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind patientenrelevant und werden bei der Bestimmung des Zusatznutzens unter Abwägung eines größeren oder geringeren Schadens von Fingolimod berücksichtigt.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkt Abbruch wegen UE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p= 0,596).
  • Ein größerer oder geringerer Schaden von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Fazit
  • In der Gesamtschau der Endpunkte zu Morbidität und Nebenwirkungen lässt sich sowohl ein Vorteil (Reduktion der jährlichen Schubrate, geringerer Schaden bei dem Endpunkt „Grippeähnliche Erkrankung“) als auch ein Nachteil (größerer Schaden bei dem Endpunkt „SUE“) von Fingolimod gegenüber INF-ß 1a feststellen.
  • Zusammengenommen liegt für Patienten mit rasch fortschreitender, schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT, in Anbetracht der vorliegenden Ergebnisse zur Morbidität und zu Nebenwirkungen ein Zusatznutzen von Fingolimod gegenüber INF-ß 1a vor.