Enzalutamid (5) – Xtandi®

• Klinische Studien
  • Die Studie ENZAMET ist eine multizentrische, randomisierte, offene Studie, in der Enzalutamid in Kombination mit einer ADT gegen ADT in Kombination mit nichtsteroidalen Antiandrogenen (NSAA) verglichen wird.
  • Bei der Studie ARCHES handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde RCT im Parallelgruppen-Design, in der Enzalutamid in Kombination mit ADT gegen Placebo in Kombination mit ADT verglichen wird.
  • Bei der Studie STAMPEDE handelt es sich um eine randomisierte, offene, mehrarmige und mehrstufige Plattformstudie zum Vergleich verschiedener systemischer Wirkstoffe (insgesamt 12 Arme) beim fortgeschrittenen oder metastasierten Prostatakarzinom.
  • Die Studie CHAARTED ist eine offene, randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich einer Behandlung von Docetaxel in Kombination mit einer ADT gegenüber ADT bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom.

Erwachsene Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom

• Mortalität
  • Da die Ergebnisse der Studie STAMPEDE ein niedriges Verzerrungspotenzial und die der Studie ARCHES ein hohes Verzerrungspotenzial aufweisen, ist die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleiches nicht erfüllt.
  • Es kann keine Aussage mit ausreichender Ergebnissicherheit zum Zusatznutzen abgeleitet werden.
  • Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.
• Morbidität
  • Die Symptomatik wurde in den Studien ARCHES und STAMPEDE teilweise mit unterschiedlichen Messinstrumenten erhoben.
  • Es liegen keine verwertbaren Daten für einen indirekten Vergleich vor. Ein Zusatznutzen ist somit nicht belegt.
  • Für den Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse liegen keine verwertbaren Daten für einen adjustierten indirekten Vergleich vor.
  • Dies wird begründet mit der nicht hinreichenden Ähnlichkeit der Endpunkte in den beiden Studien ARCHES und STAMPEDE.
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand liegen keine Daten für einen indirekten Vergleich vor, da in der Studie STAMPEDE dieser Endpunkt nicht erhoben wurde. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.
  • Zusammenfassend ist in der Kategorie Morbidität ein Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT nicht belegt.
• Lebensqualität
  • In der Studie ARCHES wurden Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität mittels der Messinstrumente FACT-P und EORTC QLQ-PR25 erhoben. Der EORTC QLQ-PR25 ist jedoch nur in Kombination mit dem Kernfragebogen EORTC QLQ-C30 auswertbar.
  • In der Studie STAMPEDE erfolgte die Erhebung mittels des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-PR25. Aufgrund der unterschiedlichen Messinstrumente in den Studien ist die Durchführung eines indirekten Vergleichs nicht möglich.
  • In der Kategorie Lebensqualität ist ein Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT somit nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Es traten bei nahezu allen Studienteilnehmern der Studie STAMPEDE unerwünschte Ereignisse auf. In der Studie ARCHES wurden bei 86 % der Patienten ein UE beobachtet.
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Enzalutamid + ADT gegenüber Docetaxel + Prednisolon + ADT.
  • Dieser Vorteil lässt sich aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungsdauern im Vergleichs- und Interventionsarm der Studie STAMPEDE jedoch nur für den Zeitraum der ersten 6 bis 7 Monate nach Therapiebeginn mit einer hinreichend sicher interpretierbaren Effektschätzung ableiten. Aussagen über diesen Zeitraum hinaus können nicht getroffen werden.
  • Aufgrund des hohen endpunktspezifischen Verzerrungspotenzials in den Studien ARCHES und STAMPEDE ist die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs nicht erfüllt. Es kann keine Aussage zu relevanten Unterschieden mit ausreichender Ergebnissicherheit abgeleitet werden.
  • Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegen keine Daten für einen indirekten Vergleich vor, da in der Studie STAMPEDE dieser Endpunkt nicht erhoben wurde. Für diesen Endpunkt ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
  • In der Gesamtschau zeigt sich bei den Nebenwirkungen ein Vorteil für Enzalutamid + ADT bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE). Dieser Vorteil lässt sich aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungsdauern in den Studienarmen der Studie STAMPEDE jedoch nur für den Zeitraum der ersten 6 bis 7 Monate nach Therapiebeginn mit einer hinreichend sicher interpretierbaren Effektschätzung ableiten. Aussagen über diesen Zeitraum hinaus können nicht getroffen werden. Zu den schweren UE lässt sich keine Aussage zu relevanten Unterschieden mit ausreichender Ergebnissicherheit vornehmen. Für den Endpunkt Abbruch wegen UE liegen keine Daten aus dem indirekten Vergleich vor. Aus diesen Gründen kann in der Kategorie Nebenwirkungen insgesamt kein Zusatznutzen für Enzalutamid + ADT mit der erforderlichen Sicherheit festgestellt werden.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Enzalutamid in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie zur Behandlung erwachsener Männer mit einem metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom liegen Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität und zu den Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
  • Die vorliegende Bewertung basiert auf einem adjustierten indirekten Vergleich der Studien ARCHES (Enzalutamid + ADT vs. Placebo + ADT) und STAMPEDE (Docetaxel + Prednisolon + ADT vs. ADT) über den Brückenkomparator Placebo + ADT bzw. ADT.
  • Die im Stellungnahmeverfahren nachgereichten finalen Daten der Studie ARCHES wurden vom IQWiG im Addendum bewertet und hier herangezogen.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ist die Anforderung an die Ergebnissicherheit zur Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleichs nicht erfüllt. Ein Zusatznutzen hinsichtlich des Gesamtüberlebens ist damit nicht belegt.
  • Für die Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine verwertbaren Daten aus dem adjustierten indirekten Vergleich vor. So wurden die Symptomatik und die gesundheitsbezogene Lebensqualität teilweise mit unterschiedlichen Messinstrumenten erhoben. Für den Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse wird nicht von einer hinreichenden endpunktbezogenen Ähnlichkeit beider Studien ausgegangen.
  • In der Gesamtschau zeigt sich bei den Nebenwirkungen ein Vorteil für Enzalutamid + ADT bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Dieser Vorteil lässt sich aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungsdauern in den Studienarmen der Studie STAMPEDE jedoch nur für den Zeitraum der ersten 6 bis 7 Monate nach Therapiebeginn mit einer hinreichend sicher interpretierbaren Effektschätzung ableiten. Aussagen über diesen Zeitraum hinaus können nicht getroffen werden. Zu den schweren UE lässt sich keine Aussage zu relevanten Unterschieden mit ausreichender Ergebnissicherheit vornehmen. Für den Endpunkt Abbruch wegen UE liegen keine Daten aus dem indirekten Vergleich vor. Aus diesen Gründen kann in der Kategorie Nebenwirkungen insgesamt kein Zusatznutzen für Enzalutamid + ADT mit der erforderlichen Sicherheit festgestellt werden.
  • In der Gesamtbewertung gelangt der G-BA somit zu dem Ergebnis, dass ein Zusatznutzen von Enzalutamid + ADT gegenüber Docetaxel + Prednisolon + ADT in der Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms nicht belegt ist.