Enzalutamid (3) – Xtandi®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung zieht der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der pivotalen Zulassungsstudie PROSPER für das vorliegende, neue Anwendungsgebiet von Enzalutamid heran.
  • Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie.

Erwachsene Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom (CRPC)

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie PROSPER definiert als Zeit von Randomisierung bis Tod jeglicher Ursache.
  • Die mediane Überlebenszeit wurde in beiden Armen noch nicht erreicht, es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (Hazard Ratio (HR): 0,83; [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,65; 1,06]; p-Wert 0,134).
  • Eine weitere Interimsanalyse sowie der finale Datenschnitt zum Gesamtüberleben aus der derzeit laufenden Studie stehen noch aus.
• Morbidität - Metastasenfreies Überleben (MFS)
  • Der Endpunkt MFS war in der Studie PROSPER definiert als Zeit von Randomisierung bis zum ersten Nachweis einer radiografischen Progression nach RECIST1.1-Kriterien zu jeder Zeit oder dem Tod innerhalb von 112 Tagen nach Beendigung der Studienmedikation ohne Nachweis einer radiografischen Progression.
  • Das MFS war in der Interventionsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant um 21,9 Monate im Median verlängert (36,6 vs. 14,7 Monate im Median; HR: 0,29 [95%-KI: 0,24; 0,35]; p < 0,001).
  • Bei dem Endpunkt MFS handelt es sich in der vorliegenden Operationalisierung um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte vorliegend nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien) und somit allein auf Basis von primär asymptomatischen, nicht unmittelbar patientenrelevanten Befunden.
  • Im Ergebnis bestehen erhebliche Unsicherheiten in der Aussagekraft der Ergebnisse zu diesem Endpunkt für den patientenrelevanten Nutzen, weshalb der Endpunkt „Metastasenfreies Überleben“ (MFS) in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen wird.
  • Aus der darüber hinaus im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers vorgelegten Argumentation hinsichtlich der Fragestellung, ob das MFS als Surrogat für den patientenrelevanten Endpunkt Gesamtüberleben angesehen werden kann, ergibt sich kein ausreichender Nachweis dafür, dass das MFS in der vorliegenden Indikation ein valider Surrogatendpunkt für das Gesamtüberleben ist.
• Lebensqualität - FACT-P
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie PROSPER von den Patienten berichtet und mittels des Fragebogens FACT-P erhoben.
  • Für den Gesamtscore wird aus den zuvor genannten Gründen ebenfalls die Responderanalyse zur „Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung“ herangezogen, dabei zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In die Bewertung des Zusatznutzens fließt ausschließlich der FACT-P Gesamtscore ein, da dieser die Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten umfassend betrachtet.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie PROSPER haben ca. 87 % der Patienten im Interventionsarm und ca. 77 % der Patienten im Vergleichsarm ein unerwünschtes Ereignis erfahren.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Enzalutamid zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom (castration-resistant prostate cancer, CRPC), liegen Ergebnisse aus der Studie PROSPER zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich auf Basis der vorliegenden Daten kein statistisch signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben zwischen den Studienarmen.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität lässt nur ein Teil der vorliegenden Endpunkte bzw. Studienergebnisse valide Schlussfolgerungen zu. Hierauf basierend können insgesamt weder Vor- noch Nachteile durch eine Behandlung mit Enzalutamid festgestellt werden.
  • Hinsichtlich des Endpunkts „Metastasenfreies Überleben“ bestehen erhebliche Unsicherheiten in der Aussagekraft der Ergebnisse für den patientenrelevanten Nutzen, weshalb dieser Endpunkt in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen wird.
  • Ebenso erlauben die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie“ keine validen Schlussfolgerungen hinsichtlich eines Zusatznutzens von Enzalutamid, insbesondere da wesentliche Informationen über die Umstände der Behandlungsentscheidung für bzw. gegen eine Chemotherapie nicht vorliegen.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich weder positive noch negative Effekte einer Behandlung mit Enzalutamid.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich allein bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen statistisch signifikante Unterschiede. Dabei liegen sowohl Vor- als auch Nachteile vor, die unter Berücksichtigung von Ausmaß und klinischer Bedeutung jedoch nicht als derart bedeutsam beurteilt werden, als dass sie einen Einfluss auf die Gesamtbewertung des Zusatznutzens rechtfertigen würden.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Enzalutamid zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom (castration-resistant prostate cancer, CRPC), liegen Ergebnisse aus der Studie PROSPER zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich auf Basis der vorliegenden Daten kein statistisch signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben zwischen den Studienarmen.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität lässt nur ein Teil der vorliegenden Endpunkte bzw. Studienergebnisse valide Schlussfolgerungen zu. Hierauf basierend können insgesamt weder Vor- noch Nachteile durch eine Behandlung mit Enzalutamid festgestellt werden.
  • Hinsichtlich des Endpunkts „Metastasenfreies Überleben“ bestehen erhebliche Unsicherheiten in der Aussagekraft der Ergebnisse für den patientenrelevanten Nutzen, weshalb dieser Endpunkt in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen wird.
  • Ebenso erlauben die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie“ keine validen Schlussfolgerungen hinsichtlich eines Zusatznutzens von Enzalutamid, insbesondere da wesentliche Informationen über die Umstände der Behandlungsentscheidung für bzw. gegen eine Chemotherapie nicht vorliegen.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich weder positive noch negative Effekte einer Behandlung mit Enzalutamid.