Enzalutamid (2) – Xtandi®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Enzalutamid wurden vom pharmazeutischen Unternehmer die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten PREVAIL-Studie vorgelegt.

Erwachsene Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist

• Für erwachsene Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist, liegt für Enzalutamid ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie „Hinweis“ eingeordnet.
• Mortalität
  • Für den ko-primären Endpunkt Gesamtüberleben wurde zur primären Analyse (Datenschnitt vom 16.09.2013 nach 540 Todesfällen) bei einer absoluten Differenz von median 2,2 Monaten ein signifikanter Unterschied zugunsten von Enzalutamid festgestellt (Hazard Ratio (HR): 0,71 [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,60; 0,84]; p-Wert < 0,001).
  • Insgesamt kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für die Endpunktkategorie Mortalität ein beträchtlicher Zusatznutzen von Enzalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorliegt, da eine moderate Verlängerung des Überlebens gezeigt wurde.
• Morbidität - Zeit bis zur ersten skelettbezogenen Komplikation
  • Der sekundäre Endpunkt „Zeit bis zur ersten skelettbezogenen Komplikation“ setzt sich aus den Einzelkomponenten „Zeit bis zur ersten Bestrahlung des Knochens“, „Zeit bis zur ersten Knochenoperation“, „Zeit bis zur ersten pathologischen Knochenfraktur“, „Zeit bis zur ersten Rückenmarkkompression“ und „Zeit bis zur ersten Änderung der antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen“ zusammen.
  • Sowohl für den Gesamtscore (HR: 0,72 [95%-KI: 0,61; 0,84]; p < 0,001), als auch für die Einzelkomponenten „Zeit bis zur ersten Bestrahlung des Knochens“ (HR: 0,69 [95%-KI: 0,57; 0,84]; p < 0,001) und „Zeit bis zur ersten Änderung der antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen“ (HR: 0,45 [95%-KI: 0,25; 0,83]; p = 0,01) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Enzalutamid.
  • Jedoch wurde mit der Ausnahme der „Zeit bis zur ersten Bestrahlung des Knochens“ im Vergleichsarm für die Einzelkomponenten in keinem der beiden Studienarme die mediane Zeit bis zum ersten Ereignis erreicht. Die Daten sind somit als unreif anzusehen und können nicht abschließend bewertet werden.
• Morbidität - Schmerz (BPI-SF)
  • Schmerz wurde mittels des BPI-SF-Fragebogens (Brief Pain Inventory - Short Form) erhoben.
  • Da die Differenz zwischen den beiden Behandlungsarmen bei den nicht berücksichtigten Patienten zu den im Dossier dargestellten Auswertungszeitpunkten mehr als 15% betrug, sind keine validen Aussagen zu diesem Endpunkt aus den Studienergebnissen ableitbar.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - FACT-P
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der PREVAIL-Studie mit dem in der Indikation Prostatakarzinom validierten Fragebogen FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate) erhoben.
  • In der Nutzenbewertung wird die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (erhoben mittels des FACT-P) herangezogen, da in dieser Auswertung die zwischen den Behandlungsarmen deutlich unterschiedlichen Beobachtungsdauern (Median 16,6 Monate im Interventionsarm vs. 4,6 Monate im Vergleichsarm) adäquat berücksichtigt werden.
  • Hinsichtlich des Gesamtscores des FACT-P liegt für Enzalutamid ein statistisch signifikanter Vorteil vor (HR: 0,62 [95%-KI: 0,54; 0,72]; p < 0,001); die Patienten zeigten im Median im Enzalutamidarm erst 5,7 Monate später als im Vergleichsarm eine relevante Verschlechterung des Scores um mindestens 10 Punkte. Auch für alle 5 Subskalen des Fragebogens, inklusive der Prostatakarzinom-spezifischen Subskala, zeigte sich eine signifikant spätere Verschlechterung um mindestens 3 Skalenpunkte bei Patienten, die mit Enzalutamid behandelt wurden.
  • In der Endpunktkategorie Lebensqualität zeigt sich in der Gesamtschau der Ergebnisse des FACT-P-Fragebogens, dass eine Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität unter Behandlung mit Enzalutamid signifikant später als unter der im Vergleichsarm durchgeführten Behandlung eintritt.
• Nebenwirkungen
  • Für die Sicherheitsendpunkte schwere unerwünschte Ereignisse nach CTCAE-Grad ≥ 3 (HR: 0,66 [95%-KI: 0,57; 0,77]; p < 0,001), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (HR: 0,63 [95%-KI: 0,53; 0,76]; p < 0,001) und Abbruch wegen eines unerwünschten Ereignisses (HR: 0,35 [95%-KI: 0,28; 0,44]; p < 0,001) zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Enzalutamid hinsichtlich der Zeit bis zum Ereignis.
  • Den positiven Ergebnissen steht ein statistisch signifikanter Nachteil von Enzalutamid hinsichtlich der nicht schwerwiegenden Nebenwirkung „Hitzewallungen“ (HR: 2,29 [95%-KI: 1,73; 3,05]; p < 0,001) gegenüber.
  • In Abwägung der Ergebnisse zu den einzelnen Endpunkten wird für Enzalutamid in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt, da eine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen vorliegt.
• Gesamtbewertung
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Enzalutamid auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung des Gesamtüberlebens, eine Abschwächung schwerwiegender Symptome hinsichtlich skelettbezogener Komplikationen und krankheitsbedingter Schmerzen, eine bedeutsame Vermeidung von Nebenwirkungen und zudem eine verzögerte Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erreicht wird.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, der Morbidität und Lebensqualität und der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Enzalutamid jedoch keine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Heilung der Erkrankung, keine erhebliche Verlängerung der Lebensdauer, keine langfristige Freiheit von schweren Symptomen und keine weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen. Deshalb ist eine Einstufung als erheblicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.