Enzalutamid (4) – Xtandi®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie PROSPER handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie.
  • In die Studie wurden insgesamt 1401 Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom eingeschlossen und in einem Verhältnis von 2:1, entweder in den Enzalutamid-Arm (Interventionsarm) oder dem Placebo-Arm (Vergleichsarm) zugeteilt.

Erwachsene Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom (CRPC)

• Im Ergebnis stellt der G-BA für Enzalutamid zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen ADT einen geringen Zusatznutzen fest.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie PROSPER definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Enzalutamid.
  • Die mediane Überlebenszeit beträgt im Interventionsarm 67,0 Monate und im Vergleichsarm 56,3 Monate, was einer medianen Verlängerung um 10,7 Monate entspricht.
  • Gleichwohl Enzalutamid zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führt, wird das Ausmaß des Effektes von Enzalutamid im Vergleich zum abwartendem Vorgehen, unter Berücksichtigung der verbleibenden Lebenserwartung der Patienten in der vorliegenden Therapiesituation, als eine relevante, jedoch nicht mehr als eine geringe, Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Metastasenfreies Überleben (MFS)
  • Der Endpunkt MFS war in der Studie PROSPER definiert als Zeit von Randomisierung bis zum ersten Nachweis einer radiografischen Progression nach RECIST1.1-Kriterien zu jeder Zeit oder dem Tod innerhalb von 112 Tagen nach Beendigung der Studienmedikation ohne Nachweis einer radiografischen Progression.
  • Das MFS war im Interventionsarm gegenüber dem Vergleichsarm statistisch signifikant um 21,9 Monate im Median verlängert.
  • Bei dem Endpunkt MFS handelt es sich in der vorliegenden Operationalisierung um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte vorliegend nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien) und somit allein auf Basis von primär asymptomatischen, nicht unmittelbar patientenrelevanten Befunden.
  • Im Ergebnis bestehen erhebliche Unsicherheiten in der Aussagekraft der Ergebnisse zu diesem Endpunkt für den patientenrelevanten Nutzen, weshalb der Endpunkt MFS in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen wird.
• Morbidität - Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie
  • Der Endpunkt Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie war in der Studie PROSPER definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie.
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die Sensitivitätsanalyse unter Berücksichtigung der Todesereignisse herangezogen.
  • Die Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie war im Interventionsarm im Median um 16,7 Monate verlängert.
  • Der Unterschied ist statistisch signifikant.
  • Unbeschadet der grundsätzlichen Fragestellung, ob sich der Endpunkt „Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie“ auch in weiteren relevanten Endpunkten widerspiegeln sollte, um als patientenrelevant bewertet zu werden, bestehen im vorliegenden Fall deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse zum diesem Endpunkt, die dazu führen, dass sich aus den vorliegenden Daten keine Aussagen zum Zusatznutzen ableiten lassen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Analog der Erstbewertung werden daher die Daten zur „Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung“ um jeweils ≥ 7 Punkte und ≥ 10 Punkte herangezogen.
  • Hierbei zeigen sich für beide Responsekriterien (≥ 7 Punkte und ≥ 10 Punkte) statistisch signifikante Vorteile für Enzalutamid gegenüber dem abwartenden Vorgehen.
  • Im Interventionsarm war die Zeit bis zur Verschlechterung des Gesundheitszustands im Median um jeweils 3,6 Monate verlängert.
• Morbidität - Schmerz: Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF)
  • Schmerz wurde in der Studie PROSPER als patientenberichteter Endpunkt über den BPI-SF-Fragebogen erhoben.
  • Für die Endpunkte Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) und Beeinträchtigung durch Schmerz (BPI-SF Item 9a – g), des Item 9a-g zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität - FACT-P
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie PROSPER von den Patienten berichtet und mittels des Fragebogens FACT-P erhoben.
  • Es zeigt sich zwischen den Behandlungsarmen kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtscore.
  • In die Bewertung des Zusatznutzens fließt ausschließlich der Gesamtscore ein, da dieser die Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten umfassend betrachtet.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie PROSPER haben ca. 94 % der Patienten im Interventionsarm und ca. 82 % der Patienten im Vergleichsarm ein unerwünschtes Ereignis erfahren.
• Gesamtbewertung
  • Die in der Endpunktkategorie Mortalität erzielte Verbesserung durch Enzalutamid im Vergleich zum abwartenden Vorgehen wird, unter Berücksichtigung der verbleibenden Lebenserwartung der Patienten in der vorliegenden Therapiesituation als eine relevante, jedoch nicht mehr als eine geringe, Verbesserung bewertet.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität lässt nur ein Teil der vorliegenden Endpunkte bzw. Studienergebnisse valide Schlussfolgerungen zu.
  • Hierauf basierend können insgesamt weder Vor- noch Nachteile durch eine Behandlung mit Enzalutamid festgestellt werden.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich weder positive noch negative Effekte einer Behandlung mit Enzalutamid.
  • Auch hinsichtlich der Nebenwirkungen kann für Enzalutamid im Vergleich zu abwartendem Vorgehen weder ein Vorteil noch ein Nachteil festgestellt werden.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stehen dem Vorteil im Gesamtüberleben keine Nachteile bei der Morbidität, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und den Nebenwirkungen gegenüber.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau wird ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Enzalutamid gegenüber abwartendem Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen Androgendeprivation festgestellt.