Bedaquilin (4) – Sirturo®

Kinder (im Alter von 5 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg) mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose, wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders als mit Bedaquilin (als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie) zusammengestellt werden kann

• Für Bedaquilin als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie liegt für Kinder (im Alter von 5 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg) mit MDR-TB, wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders zusammengestellt anders als mit Bedaquilin werden kann, ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Aufgrund fehlender vergleichender Daten, der kurzen Studiendauer und dem hohen Verzerrungspotential der einarmigen Studie C211 stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Bedaquilin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein.
• Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien ‚gering‘, ‚beträchtlich‘ oder ‚erheblich‘ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
• Mortalität
  • In der Kohorte 2 der Studie C211 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Abklingen der klinischen TB-Symptomatik
  • Das Abklingen der TB-Symptomatik sollte in Orientierung an einem Consensus Statement durch das ärztliche Prüfpersonal beurteilt werden.
  • Obwohl eine Fremdeinschätzung der Symptomatik nicht per se patientenrelevant ist, stellt das Abklingen der TB-Symptomatik einen relevanten Aspekt einer Heilung dar.
  • Es wurde zu Woche 24 zusammengefasst in „vollständig abgeklungen“, „teilweise abgeklungen“ und „nicht abgeklungen“, wobei unklar bleibt, wie die Kategorisierung konkret zustande kam.
  • Ein standardisiertes Vorgehen mit a priori definierten Kriterien zur Einteilung war bei der multizentrischen Studie nicht vorgesehen.
  • Die systematische Erhebung der einzelnen Symptome in den eCRFs wurde erst nachträglich mit Amendment 5 des Studienprotokolls aufgenommen.
  • Vor dieser Protokolländerung wurden die Symptome laut Aussagen des pharmazeutischen Unternehmers zwar erfasst; zu Baseline liegen jedoch nicht für alle Patientinnen und Patienten Daten vor.
  • Aufgrund der unklaren Operationalisierung kann der Endpunkt nicht bewertet werden.
• Morbidität - Erregerfreiheit im Auswurf
  • In der Studie C211 wurden für den Endpunkt „Erregerfreiheit im Auswurf“ nur Personen mit bestätigter MDR-TB und Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT)-auswertbaren Proben im Studienverlauf ausgewertet.
  • Die Operationalisierung des Endpunkts in der Studie sah den Nachweis der Erregerfreiheit durch zwei aufeinanderfolgende negative mikrobiologische Sputum-Kulturen in einem Mindestabstand von 25 Tagen vor.
  • In der deutschen S2k-Leitlinie zur Behandlung der Tuberkulose werden vor Aufhebung der Isolierung drei negative mikroskopische Sputumproben empfohlen.
  • Die Erregerfreiheit ist aufgrund der nicht mehr vorhandenen Ansteckungsgefahr Grundvoraussetzung für eine Aufhebung der Isolierung.
  • Die Dauer der Isolierung der Patienten hat einen Einfluss auf die Lebensqualität und ist patientenrelevant.
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat jedoch weder zur Lebensqualität, noch zur Hospitalisierung Daten erhoben.
  • Die Dauer der Isolierung ist neben der Erregerfreiheit auch von weiteren Faktoren abhängig.
  • Daher ist es fraglich, inwiefern allein der Endpunkt „Zeit bis zur Erregerfreiheit" in der vorliegenden Operationalisierung Informationen über die tatsächliche Dauer der Isolierung der Patienten liefern kann.
  • In Anbetracht der Unsicherheiten der Patientenrelevanz und der weiteren genannten Limitationen ist der Endpunkt Erregerfreiheit im Auswurf insgesamt nicht bewertbar und wird ergänzend dargestellt.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden im Rahmen der Studie C211 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden sowohl für die 24-wöchige Behandlungsphase mit Bedaquilin + BR als auch für die gesamte Studiendauer (24-wöchige Behandlungsphase (Bedaquilin + BR) + Nachbeobachtungsphase (nur BR)) bis zum Datenschnitt vom 10.01.2019) mit einer medianen Beobachtungszeit über 61 Wochen erfasst.
  • Bei ca. 53 % der Personen traten UE vom Schweregrad ≥ 3 und bei ca. 13 % schwerwiegende UE.
  • Als UE von besonderem Interesse traten bei ca. 53 % der Personen auf, darunter bei ca. 20 % Hepatotoxizität und bei ca. 33 % Leberbedingte Koagulations- und Blutungsstörungen (Prothrombinzeit verlängert).
  • Bei ca. 20 % der Personen führten UE zum Abbruch der Bedaquilin-Therapie und ca. 27 % führten UE zum Abbruch von mindestens ein Medikament der Sockeltherapie.
• Gesamtbewertung
  • Für Bedaquilin als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie zur Behandlung von Kindern (im Alter von 5 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg) mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose (MDR-TB), wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders als mit Bedaquilin zusammengestellt werden kann, liegen auf Basis der Kohorte 2 der Studie C211 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Studie C211 traten keine Todesfälle auf.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität wurden die Endpunkte „Erregerfreiheit im Auswurf“ und „Abklingen der TB-Symptomatik (beurteilt durch ärztliches Prüfpersonal)" erfasst.
  • Aufgrund von Limitationen hinsichtlich der Operationalisierung, des einarmigen Studiendesigns, der geringen Fallzahl und der für dieses Anwendungsgebiet kurzen Beobachtungsdauer des vorliegenden Datenschnitts von 24 Wochen sind die Endpunkte nicht bewertbar.
  • Aus den Daten zur Morbidität lassen sich zusammenfassend keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • Es wurden weiterhin keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
  • Aus den Daten zu den Nebenwirkungen lassen sich zusammenfassend keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.