Bedaquilin (2) – Sirturo®

• Klinische Studien
  • Basis der Nutzenbewertung ist die pivotale Phase-IIb-Zulassungsstudie TMC207-C208 (Stage 2). Die Studie untersuchte die antibakterielle Aktivität, Sicherheit und Verträglichkeit von Bedaquilin bzw. Placebo jeweils als Teil einer Kombinationstherapie (Sockeltherapie bzw. background regime, BR) bei neu diagnostizierten Patienten mit pulmonaler, multiresistenter MDR-TB mit positivem Sputumabstrich.
  • Dabei handelt es sich um eine insgesamt 120-wöchige, randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studie im Parallelgruppendesign, in der die eingeschlossenen Patienten „Add On“ zu ihrer laufenden Sockeltherapie über 24 Wochen mit Bedaquilin bzw. Placebo therapiert wurden.

Erwachsene Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose (multi-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis; MDR-TB), wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders als mit Bedaquilin (als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie) zusammengestellt werden kann

• Für Bedaquilin als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie liegt für erwachsene Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose (multi-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis; MDR-TB), wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders zusammengestellt werden kann, ein beträchtlicher Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau stellen die Unsicherheiten bezüglich der Mortalität den in der Morbidität vorhandenen, bedeutenden Vorteil von Bedaquilin jedoch nicht in Frage.
• Auf Basis der Nutzenbewertung stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Bedaquilin als Teil einer Sockeltherapie auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen, der mündlichen Anhörung und vor dem Hintergrund der vorliegenden Resistenzsituation als beträchtlich ein.
• Mortalität
  • Mortalität wurde in der C208-Studie sowie der Langzeitbeobachtung im Rahmen der Sicherheit erfasst.
  • Bis Woche 120 traten 10 Todesfälle im Bedaquilinarm (12,7%) und 3 Todesfälle im Placeboarm (3,7%) auf; das Ergebnis ist statistisch nicht signifikant.
  • Das Ungleichgewicht der Todesfälle zwischen den Behandlungsgruppen bleibt derzeit ungeklärt und ist Gegenstand weiterer Untersuchungen im Rahmen der Auflagen der bedingten Zulassung.
• Morbidität - Heilung (gemäß der WHO-Definition 2008)
  • Zu Woche 120 war der Anteil der Patienten, die eine Heilung gemäß der WHO-Definition 2008 erreicht haben, im Bedaquilin+BR-Arm signifikant erhöht und lag bei 57 % gegenüber 33,3 % im Kontrollarm Placeo+Br [HR: 1,67 [95%-KI: 1,17; 2,38], p = 0,0055].
  • Der hohe Anteil fehlender Werte zu Woche 120 in beiden Behandlungsarmen führt auf Endpunktebene zu einer möglichen Verzerrung (Studienabbruch: Kontrollgruppe 38,3 %; Interventionsgruppe 36,7 %).
  • Ungeachtet der beschriebenen methodischen Unsicherheiten wird der vorhandene signifikante Unterschied unter der Bedaquilin-haltigen Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo+Sockeltherapie für den Endpunkt Heilung vor dem Hintergrund der vorliegenden Resistenzsituation in seinem Ausmaß als beträchtlich eingeschätzt.
• Morbidität - Zeit bis zur Erregerfreiheit im Auswurf
  • Zu Woche 120 erreichten 61 % der Patienten im Bedaquilin+BR-Arm und 36 % der Patienten im Kontrollarm eine Erregerfreiheit im Auswurf.
  • Es ergab sich eine statistisch signifikant schnellere Konversion im Bedaquilinarm nach 86 Tagen im Vergleich zum Kontrollarm mit 345 Tagen (HR [95%-KI]: 2,01 [1,29; 3,14]; p = 0,002).
  • Die Operationalisierung des Endpunkts in der Studie sah den Nachweis der Erregerfreiheit durch zwei aufeinanderfolgende negative mikrobiologische Sputum-Kulturen in einem Mindestabstand von 28 Tagen vor.
  • Die Erregerfreiheit ist aufgrund der nicht mehr vorhandenen Ansteckungsgefahr Grundvoraussetzung für eine Aufhebung der Isolierung.
  • Die Dauer der Isolierung der Patienten hat einen Einfluss auf die Lebensqualität und ist patientenrelevant.
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat jedoch weder zur Lebensqualität, noch zur Hospitalisierung Daten erhoben.
  • Ergänzend ist zu berücksichtigen, dass sich Überschneidungen bezüglich der Operationalisierung für die „Erregerfreiheit“ mit dem dargestellten Endpunkt „Heilung“ ergeben.
• Morbidität - Rückfall
  • Zu Woche 120 wurde für 7,6 % der Patienten im Interventionsarm und 13,6 % der Patienten im Kontrollarm ein Rückfall diagnostiziert; der Unterscheid zwischen den Behandlungsarmen ist nicht statistisch signifikant.
  • Es verbleiben aufgrund der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgenommenen Operationalisierung des Endpunkts „Rückfälle“ Unsicherheiten, da der Bezug zur Heilung fehlt; ein Rückfall wurde nicht erst nach vorangegangener Heilung, sondern bereits nach vorangegangener Konversion definiert.
  • Es ergeben sich zudem Überschneidungen bezüglich der Operationalisierung für den Endpunkt „Rückfall“ mit dem Endpunkt „Heilung“.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden im Rahmen der Studie C208 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse wurden ab dem ersten Tag bis 30 Tage nach der letzten Dosis erfasst.
  • Die mediane Behandlungsdauer betrug 92 Wochen im Bedaquilinarm und 94 Wochen im Placeboarm.
  • Zu Woche 120 traten UE, schwere UE (UE des Grades ≥ 3) sowie Studienabbrüche in beiden Behandlungsgruppen ähnlich häufig auf.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren im Bedaquilin+BR-Arm häufiger gegenüber den Ereignissen im Placebo+BR-Arm, jedoch nicht statistisch signifikant.
  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse auf Ebene der SOC und PT mit einem Cut-off bei ≥ 10% Inzidenz in einem der Arme sowie einer Differenz von mindestens 10%-Punkten (gerundet) zwischen den Armen waren in der Studie C208 Diarrhö (Bedaquilin+BR versus Placebo+BR: 6,3 % versus 18,5 %), Dyspepsie (5,1 % versus 14,8 %), Erkrankungen des Nervensystems (50,6 % versus 40,7 %), Arthralgie (36,7 % versus 22,9 %) und Tinnitus (3,8 % versus 13,6 %).
• Gesamtbewertung
  • Für Bedaquilin als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose (multi-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis; MDR-TB), wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders zusammengestellt werden kann, liegen auf Basis der pivotalen Phase-II-RCT C208 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Zusammenfassend zeigt sich in der Endpunktkategorie Mortalität kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Basierend auf den vorliegenden Daten verbleiben jedoch Unsicherheiten zur Sicherheit von Bedaquilin aufgrund des ungeklärten Ungleichgewichts hinsichtlich der aufgetretenen Todesfälle im Bedaquilinarm im Vergleich zum Placeboarm.
  • Von den in der Kategorie Morbidität gezeigten statistisch signifikanten Unterschieden ist in dieser Bewertung insbesondere der Vorteil für die Bedaquilin-haltige Sockeltherapie im Endpunkt „Heilung gemäß WHO 2008“ zu Woche 120 von Relevanz.
  • In der Kategorie Morbidität wird insgesamt vor dem Hintergrund der vorliegenden Resistenzsituation ein beträchtlicher Zusatznutzen abgeleitet.
  • Daten zur Lebensqualität wurden im Rahmen der Studie nicht erhoben.
  • Bei den Nebenwirkungen ergeben sich hinsichtlich der Gesamtraten schwerer unerwünschter Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) bzw. SUE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsarmen.
  • In der Gesamtschau stellen die Unsicherheiten bezüglich der Mortalität den in der Morbidität vorhandenen, bedeutenden Vorteil von Bedaquilin jedoch nicht in Frage.