Aflibercept (3) – Eylea®

• Klinische Studien
  • Bei den Aflibercept-Studien VISTA und VIVID handelte es sich jeweils um eine noch laufende, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie.
  • Bei den Ranibizumab-Studien RESTORE und REVEAL handelt es sich jeweils um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie.

Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems

• Mortalität
  • Im indirekten Vergleich zeigte sich weder für den gesamten Studienpool (VISTA, VIVID, RESTORE, REVEAL) noch in der Sensitivitätsanalyse (ohne REVEAL) ein statistisch signifikanter Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen Aflibercept und Ranibizumab.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität ist daher ein Zusatznutzen von Aflibercept im Vergleich zu Ranibizumab nicht belegt.
• Morbidität - Sehschärfe
  • Die Sehschärfe wurde in den Studien mit einer Sehtafel gemäß ETDRS-Standard erfasst.
  • Beim „Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der Sehschärfe um ≥10 ETDRS-Buchstaben“ zeigte sich im indirekten Vergleich weder für den gesamten Studienpool (VISTA, VIVID, RESTORE, REVEAL) noch in der Sensitivitätsanalyse (ohne REVEAL) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Aflibercept und Ranibizumab.
  • Beim „Anteil an Patienten mit einer Verschlechterung der Sehschärfe um ≥10 ETDRS-Buchstaben“ zeigte sich, bezogen auf das Effektmaß des Relativen Risikos (RR), im indirekten Vergleich weder für den gesamten Studienpool (VISTA, VIVID, RESTORE, REVEAL) noch in der Sensitivitätsanalyse (ohne REVEAL) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Aflibercept und Ranibizumab.
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden noch weitere Effektmaße (Odds Ratio, Absolute Risikoreduktion) herangezogen, die im indirekten Vergleich für den gesamten Studienpool statistische Signifikanz zeigten (OR=0,28, 95% KI [0,08; 0,99]; ARR=0,09, 95% KI [0,02; 0,16]). Es liegen somit keine konsistenten Ergebnisse für die verschiedenen Effektmaße (RR, OR, ARR) vor.
  • Beim „Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der Sehschärfe um ≥15 ETDRS-Buchstaben“ zeigte sich im indirekten Vergleich, bezogen auf das Effektmaß des Relativen Risikos (RR), im indirekten Vergleich weder für den gesamten Studienpool (VISTA, VIVID, RESTORE, REVEAL) noch in der Sensitivitätsanalyse (ohne REVEAL) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Aflibercept und Ranibizumab.
  • Von den weiteren vom pharmazeutischen Unternehmer herangezogenen Effektmaßen (Odds Ratio, Absolute Risikoreduktion) zeigte nur die Absolute Risikoreduktion im indirekten Vergleich für den gesamten Studienpool statistische Signifikanz (ARR=-0,11, 95% KI [-0,20; -0,03]). Es liegen somit keine konsistenten Ergebnisse für die verschiedenen Effektmaße vor.
  • Beim „Anteil an Patienten mit einer Verschlechterung der Sehschärfe um ≥15 ETDRS-Buchstaben“ zeigte sich im indirekten Vergleich weder für den gesamten Studienpool (VISTA, VIVID, RESTORE, REVEAL) noch in der Sensitivitätsanalyse (ohne REVEAL) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Aflibercept und Ranibizumab.
  • Bei der „mittleren Veränderung der BCVA nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (ETDRS-Buchstaben)“ handelt es sich um den primären Endpunkt der Aflibercept-Studien VISTA und VIVID. Im indirekten Vergleich zeigte sich ein mittlerer Gruppenunterschied von 4,81 (95% KI [2,52; 7,11]). In der Relevanzbewertung der Analyse mithilfe des Hedges’ g ergibt sich gemäß der in der Nutzenbewertung des IQWiG hergeleiteten Berechnung ein Hedges’ g von 0,37 (95% KI [0,12; 0,62]). Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges’ g liegt damit nicht vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2. Ein klinisch nicht relevanter Effekt kann somit nicht ausgeschlossen werden.
  • Bei der „mittleren durchschnittliche Veränderung der BCVA von Woche 4 bis Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert (ETDRS-Buchstaben)“ zeigte sich im indirekten Vergleich ein mittlerer Gruppenunterschied von 2,95 (95% KI [1,16; 4,73]). In der Relevanzbewertung der Analyse mithilfe des Hedges’ g ergibt sich gemäß der in der Nutzenbewertung des IQWiG hergeleiteten Berechnung ein Hedges’ g von 0,19 (95% KI [-0,06; 0,44]). Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges’ g liegt damit nicht vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2. Ein klinisch nicht relevanter Effekt kann somit nicht ausgeschlossen werden.
  • In der Gesamtbetrachtung der Vielzahl der vorgelegten Analysen zu multiplen Endpunkten in Bezug auf die Sehschärfe lassen sich zwar vereinzelt statistische Signifikanzen feststellen; insgesamt liegen jedoch über die verschiedene Analysen zu einzelnen Endpunkten (Effektmaße, Sensitivitätsanalysen) sowie über die verschiedenen Operationalisierungen der Sehschärfe hinweg keine konsistenten Effekte vor. In der Gesamtschau ergibt sich damit für die Dimension Sehschärfe kein klinisch relevanter Vorteil für Aflibercept gegenüber Ranibizumab. Somit lässt sich aus den vorgelegten Daten zur Sehschärfe kein Zusatznutzen von Aflibercept gegenüber Ranibizumab ableiten.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden mithilfe des indikationsspezifischen Fragebogens NEI VFQ-25 (National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire) erhoben. Im indirekten Vergleich, für den Daten aus den Studien VISTA, VIVID und RESTORE vorlagen, zeigte sich im Hinblick auf den NEI VFQ-25 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Aflibercept und Ranibizumab.
  • In der Endpunktkategorie Lebensqualität ist daher ein Zusatznutzen von Aflibercept im Vergleich zu Ranibizumab nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Den erwünschten Effekten von Aflibercept stehen unerwünschte Ereignisse (UE) gegenüber. Ein indirekter Vergleich zwischen Aflibercept und Ranibizumab im Hinblick auf die Häufigkeiten von Patienten mit mindestens einem UE war nicht möglich, da keine entsprechenden Daten aus den Ranibizumab-Studien vorlagen.
  • Für den Endpunkt „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“ waren Daten für den gesamten Studienpool (VISTA, VIVID, RESTORE, REVEAL) verfügbar. Da für diesen Endpunkt ein Hinweis auf eine bedeutsame Heterogenität der Aflibercept-Studien VISTA und VIVID vorlag (p = 0,134), wurden die Aflibercept-Studien nicht metaanalytisch zusammengefasst und im indirekten Vergleich getrennt mit den Ranibizumab-Studien verglichen. In keiner der für den Endpunkt SUE durchgeführten Analysen zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Aflibercept und Ranibizumab.
  • Auch bei den Endpunkten „Abbruch wegen UE“, „Okulare UE“, „Okulare SUE“, „Abbruch wegen okularer UE“, für die Daten aus den Studien VISTA, VIVID und RESTORE vorlagen, zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Aflibercept und Ranibizumab.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ist daher ein Zusatznutzen von Aflibercept im Vergleich zu Ranibizumab nicht belegt.