Acalabrutinib (5) – Calquence®

• Klinische Studien
  • Die laufende Studie ECHO ist eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie zum Vergleich von Acalabrutinib in Kombination mit BR gegenüber Placebo in Kombination mit BR bei Erwachsenen mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom.

a1) Erwachsene mit unbehandeltem Mantelzell‐Lymphom, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind und für die Bendamustin in Kombination mit Rituximab eine geeignete individualisierte Therapie darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie ECHO operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache, unabhängig davon, ob die Patientinnen und Patienten die randomisierte Therapie abgebrochen oder Folgetherapie erhielten.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Aus Sicht des G-BA ergibt sich aus dem ungleichen Einsatz von Folgetherapien zwischen den Studienarmen ein erhöhtes endpunktspezifisches Verzerrungspotential.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS stellt den primären Endpunkt der Studie ECHO dar und ist operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, welches Ereignis früher auftritt.
  • Es liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Acalabrutinib + BR gegenüber BR vor.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
• Morbidität - EORTC QLQ-C30 Symptomskalen
  • Die Erhebung der Krankheitssymptomatik erfolgt in der Studie ECHO anhand der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30. Der pharmazeutische Unternehmer stellt im Dossier Responderanalysen für die Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 10 Punkte dar.
  • Für die Symptomskalen Schmerzen und Diarrhoe liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Acalabrutinib + BR gegenüber BR vor.
  • Für die übrigen Symptomskalen liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Insgesamt liegt für die Symptomatik ein Nachteil vor, der hinsichtlich der klinischen Bedeutung als relevant, in seinem Ausmaß nicht mehr als gering eingeschätzt wird.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wird in der Studie ECHO mittels der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens European Quality of Life Questionnaire 5 Dimensions (EQ-5D) erhoben und im Dossier als Responderanalyse zur Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 15 Punkte dargelegt.
  • Für den Gesundheitszustand liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30 Funktionsskalen
  • Die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgt in der Studie ECHO anhand der Funktionsskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30. Der pharmazeutische Unternehmer stellt im Dossier Responderanalysen für die Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 10 Punkte dar.
  • Für die einzelnen Skalen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität des EORTC QLQ-C30 liegt jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen vor.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE) und schwere UE
  • In der Studie ECHO lassen sich für die Endpunkte SUE und schwere UE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen feststellen.
• Fazit zu den Nebenwirkungen
  • In der Gesamtschau liegen in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen für SUE und schwere UE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor. Für den Endpunkt „Therapieabbrüche aufgrund von UE“ zeigt sich ein Nachteil für die Acalabrutinib-Kombination. Im Detail liegen bei spezifischen UEs überwiegend Nachteile für die Acalabrutinib-Kombination vor.
  • Insgesamt wird aufgrund des Nachteils bei „Therapieabbrüche aufgrund von UEs“ ein Nachteil in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen abgeleitet.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Acalabrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) zur Behandlung von Erwachsenen mit unbehandeltem Mantelzell‐Lymphom, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind und für die BR eine geeignete individualisierte Therapie darstellt, liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der Studie ECHO zum Vergleich von Acalabrutinib + BR gegenüber BR vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Die Ergebnisse des Gesamtüberlebens sind mit Unsicherheiten behaftet, da ein unterschiedlicher Einsatz von Folgetherapien zwischen den Studienarmen vorliegt.
  • Bei der Morbidität lässt sich anhand der Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 Schmerzen und Diarrhoe ein geringer Nachteil feststellen. In den übrigen Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 sowie für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) lässt sich kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied feststellen. Aufgrund des Nachteils bei Schmerzen und Diarrhoe in den Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 wird in der Endpunktkategorie Morbidität insgesamt ein Nachteil abgeleitet.
  • In der gesundheitsbezogenen Lebensqualität lässt sich anhand der patientenberichteten Endpunkte (Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30, FACT-Lym) weder ein Vorteil noch ein Nachteil ableiten.
  • Bezüglich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich für die Gesamtrate der SUE und schweren UE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Für „Therapieabbrüche aufgrund von UE“ liegt ein Nachteil der Acalabrutinib-Kombination vor. Für einzelne spezifische UEs zeigen sich überwiegend Nachteile der Acalabrutinib-Kombinationstherapie. Aufgrund des Nachteils bei „Therapieabbrüchen aufgrund von UEs“ wird in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen insgesamt ein Nachteil abgeleitet.
  • In der Gesamtbetrachtung liegen keine positiven Effekte bei patientenrelevanten Endpunkten vor. Die Endpunkte „Schmerzen“ und „Diarrhoe“ (EORTC QLQ-C30) zeigen nachteilige Effekte für Acalabrutinib in Kombination mit BR auf und zudem ist ein Nachteil bei den Nebenwirkungen aufgrund der Zunahme von „Therapieabbrüchen wegen UEs“ festzustellen. Unter Berücksichtigung des geringen Ausmaßes der nachteiligen Effekte bei den Symptomen, der Unsicherheiten beim Gesamtüberleben und der eingeschränkten Ergebnissicherheit für die Zunahme von Therapieabbrüchen wegen UEs, wird vom G-BA in einer Abwägungsentscheidung festgestellt, dass für Acalabrutinib in Kombination mit BR zur Behandlung von Erwachsenen mit unbehandeltem Mantelzell‐Lymphom, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind und für die BR eine geeignete individualisierte Therapie darstellt, ein Zusatznutzen nicht belegt ist.

a2) Erwachsene mit unbehandeltem Mantelzell‐Lymphom, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind und für die Bendamustin in Kombination mit Rituximab keine geeignete individualisierte Therapie darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Die Studie ECHO ist für eine Ableitung des Zusatznutzens nicht geeignet, da in dieser Studie ausschließlich die Kombination aus BR im Vergleichsarm angewendet wurde. Somit ist ein Zusatznutzen für Erwachsene, für die BR keine geeignete individualisierte Therapie darstellt, nicht belegt.