Acalabrutinib (3) – Calquence®

• Klinische Studien
  • Der vorliegenden Nutzenbewertung von Acalabrutinib liegen Ergebnisse der pivotalen, randomisierten, offenen, Phase-III-Studie ASCEND zugrunde, in der Acalabrutinib mit Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab, je nach Wahl des Prüfarztes, verglichen wird.

a2) Erwachsene Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach einer Vortherapie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Chemo-Immuntherapie angezeigt ist und für die eine andere Therapie als Bendamustin in Kombination mit Rituximab die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Teilpopulation der Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach einer Vortherapie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Chemo-Immuntherapie angezeigt ist und für die eine andere Therapie als Bendamustin in Kombination mit Rituximab die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt, können unter Berücksichtigung der ASCEND-Studie keine Aussagen zum Zusatznutzen getroffen werden. Da für die Nutzenbewertung ausschließlich Ergebnisse mit einem Vergleich gegenüber Bendamustin in Kombination mit Rituximab vorgelegt wurden, liegen insgesamt keine verwertbaren Angaben vor.

b) Erwachsene Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach einer Vortherapie, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist

• Mortalität
  • In der Studie ASCEND ist der Endpunkt Gesamtüberleben definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) stellt in der Studie ASCEND den primären Endpunkt dar und wurde durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) gemäß den Kriterien des iwCLL erhoben. Das PFS ist operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache.
  • Im Acalabrutinib-Arm zeigte sich ein statistisch signifikant längeres progressionsfreies Überleben als im Vergleichsarm mit Idelalisib + Rituximab.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Für die vorliegende Bewertung werden die Responderanalysen operationalisiert als Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 15 % der Skalenspannweite im Vergleich zur Baseline berücksichtigt. Es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die vorliegende Bewertung werden die Responderanalysen operationalisiert als Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 15 Punkte im Vergleich zur Baseline berücksichtigt. Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die vorliegende Bewertung werden die Responderanalysen operationalisiert als Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 15 Punkte im Vergleich zur Baseline berücksichtigt. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30 (Funktionsskalen)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie ASCEND mit den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 bis zur Krankheitsprogression erhoben.
  • Für die vorliegende Bewertung werden die Responderanalysen operationalisiert als Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 15 Punkte im Vergleich zur Baseline berücksichtigt. Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung der Endpunkte in der Kategorie Nebenwirkungen erfolgte bis 30 Tage nach Behandlungsende.
  • Hinsichtlich der SUE, schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Therapieabbrüche aufgrund von UE (≥ 1 Komponente) besteht jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Idelalisib + Rituximab.
  • Im Detail zeigen sich bei der Betrachtung der spezifischen unerwünschten Ereignisse für die Endpunkte „Infektionen und parasitäre Erkrankungen“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Nierenversagen“ (PT, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Leber- und Gallenerkrankungen“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Untersuchungen“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3])“ jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Idelalisib + Rituximab.
  • Für den Endpunkt „Kopfschmerz“ (PT, UE) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Idelalisib + Rituximab.
  • In der Gesamtschau der Endpunkte zu den Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile für Acalabrutinib im Vergleich zu Idelalisib + Rituximab bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3), Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen (≥ 1 Komponente) und im Detail überwiegend bei spezifischen unerwünschten Ereignissen. Insgesamt weisen die Unterschiede ein deutliches Ausmaß vor und stellen eine bedeutsame Verbesserung im therapeutischen Nutzen im Vergleich zu Idelalisib + Rituximab dar.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Acalabrutinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach einer Vortherapie, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt sind, liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität, erhoben anhand der Messinstrumente FACIT-Fatigue, EORTC-QLQ-C30 und der visuellen Analogskala des EQ-5D, zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei den Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mittels des EORTC-QLQ-C30 erhoben wurden, zeigt sich ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile unter Acalabrutinib bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Im Detail zeigen sich in der Betrachtung der spezifischen unerwünschten Ereignisse ebenfalls überwiegend Vorteile für die Behandlung mit Acalabrutinib. Aufgrund des großen Ausmaßes der vorliegenden positiven Effekte ergibt sich in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen insgesamt ein deutlicher Vorteil für Acalabrutinib im Vergleich zu Idelalisib + Rituximab.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten liegt somit in der Kategorie Nebenwirkungen ein Vorteil für Acalabrutinib vor. Die diesbezüglichen Unterschiede weisen ein deutliches Ausmaß auf und stellen eine bedeutsame Verbesserung im therapeutischen Nutzen im Vergleich zu Idelalisib + Rituximab dar.
  • Im Ergebnis wird für Acalabrutinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach einer Vortherapie, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt sind, ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt.

c1) Erwachsene Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach mindestens zwei Vortherapien, für die Idelalisib in Kombination mit Rituximab oder Rituximab in Kombination mit Bendamustin die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• Mortalität
  • In der Studie ASCEND ist der Endpunkt Gesamtüberleben definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) stellt in der Studie ASCEND den primären Endpunkt dar und wurde durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) gemäß den Kriterien des iwCLL erhoben. Das PFS ist operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache.
  • Im Acalabrutinib-Arm zeigte sich ein statistisch signifikant längeres progressionsfreies Überleben als im Vergleichsarm.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Für die vorliegende Bewertung werden die Responderanalysen operationalisiert als Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 15 % der Skalenspannweite im Vergleich zur Baseline berücksichtigt. Es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Symptomskalen Fatigue, Schmerzen und Schlaflosigkeit zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab. Für die Symptomskala Übelkeit und Erbrechen zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab.
  • Für die vorliegende Bewertung werden die Responderanalysen operationalisiert als Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 15 Punkte im Vergleich zur Baseline berücksichtigt. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30 (Funktionsskalen)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie ASCEND mit den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 bis zur Krankheitsprogression erhoben.
  • Für die Funktionsskala körperliche Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung der Endpunkte in der Kategorie Nebenwirkungen erfolgte bis 30 Tage nach Behandlungsende.
  • Hinsichtlich der SUE, schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Therapieabbrüche aufgrund von UE (≥ 1 Komponente) besteht jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab.
  • Im Detail zeigen sich bei der Betrachtung der spezifischen unerwünschten Ereignisse für die Endpunkte „Infektionen und parasitäre Erkrankungen“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3]), „Untersuchungen“ (SOC, schweres UE [CTCAE-Grad ≥ 3])“ jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab.
  • Für den Endpunkt „Kopfschmerz“ (PT, UE) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab.
  • In der Gesamtschau der Endpunkte zu den Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile für Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3), Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen (≥ 1 Komponente) und im Detail bei spezifischen unerwünschten Ereignissen. Insgesamt weisen die Unterschiede ein deutliches Ausmaß vor und stellen eine bedeutsame Verbesserung im therapeutischen Nutzen im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab dar.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Acalabrutinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach mindestens zwei Vortherapien liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität liegen Auswertungen zur Symptomatik anhand der Messinstrumente FACIT-Fatigue und EORTC-QLQ-C30 sowie für den Gesundheitszustand anhand der visuellen Analogskala des EQ-5D vor. Es zeigen sich insgesamt in den Symptomskalen Fatigue, Schmerzen und Schlaflosigkeit statistisch signifikante Nachteile von Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab. Demgegenüber zeigt sich für die Symptomskala Übelkeit und Erbrechen ein statistisch signifikanter Vorteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab.
  • Für die Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben anhand des Messinstrument EORTC-QLQ-C30, zeigt sich für die Funktionsskala körperliche Funktion ein statistisch signifikanter Nachteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile unter Acalabrutinib bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Im Detail zeigen sich in der Betrachtung der spezifischen unerwünschten Ereignisse ebenfalls Vorteile für die Behandlung mit Acalabrutinib. Aufgrund des großen Ausmaßes der vorliegenden positiven Effekte ergibt sich in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen insgesamt ein deutlicher Vorteil für Acalabrutinib.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten lassen sich insgesamt für die Kategorie Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität moderate Nachteile für Acalabrutinib feststellen. Demgegenüber stehen Vorteile in der Kategorie Nebenwirkungen, die ein deutliches Ausmaß aufweisen und eine bedeutsame Verbesserung im therapeutischen Nutzen im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab bzw. Idelalisib + Rituximab darstellen.
  • Im Ergebnis gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Acalabrutinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach mindestens zwei Vortherapien, ein geringer Zusatznutzen festgestellt wird.

c2) Erwachsene Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach mindestens zwei Vortherapien, für die eine andere Therapie als Idelalisib in Kombination mit Rituximab oder Rituximab in Kombination mit Bendamustin die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Teilpopulation der Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach mindestens zwei Vortherapien, für die eine andere Therapie als Idelalisib in Kombination mit Rituximab oder Rituximab in Kombination mit Bendamustin die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt, können unter Berücksichtigung der ASCEND-Studie keine Aussagen zum Zusatznutzen getroffen werden. Da für die Nutzenbewertung ausschließlich Ergebnisse mit einem Vergleich gegenüber Idelalisib in Kombination mit Rituximab und Rituximab in Kombination mit Bendamustin vorgelegt wurden, liegen insgesamt keine verwertbaren Angaben vor.