Acalabrutinib (1) – Calquence®

a) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt

• Für Acalabrutinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden keine Daten vorgelegt, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.

b) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In der Studie ELEVATE-TN ist der Endpunkt Gesamtüberleben definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) stellt in der Studie ELEVATE-TN den primären Endpunkt dar und wurde durch ein unabhängiges Bewertungsgremium (IRC) gemäß den Kriterien des iwCLL erhoben. Das PFS ist operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache.
  • Im Acalabrutinib-Arm zeigte sich ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben als im Vergleichsarm Chlorambucil + Obinutuzumab.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgt nach IWCL-Kriterien und damit überwiegend mittels laborparametrischer, bildgebender und hämatologischer Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30 (Funktionsskalen)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie ELEVATE-TN mit den Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 bis zur Krankheitsprogression erhoben.
  • Es ergibt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung der Nebenwirkungen erfolgte in beiden Behandlungsgruppen bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Aufgrund der abweichenden Beobachtungsdauer in den Behandlungsgruppen divergiert die mediane Beobachtungsdauer zu diesem Endpunkt in beiden Behandlungsgruppen deutlich (33,4 Monate im Interventionsarm vs. 6,1 Monate im Kontrollarm). Daher bildet das Hazard Ratio (HR) nur etwa die ersten 7 Monate ab.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse SUEs
  • Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Chlorambucil + Obinutuzumab.
  • Abbruch wegen UEs (≥ 1 Komponente)
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs (≥ 1 Komponente) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Chlorambucil + Obinutuzumab.
  • Spezifische UEs
  • Im Detail zeigen sich bei Betrachtung der spezifischen unerwünschten Ereignisse für die Endpunkte „Übelkeit“ (PT, UE), „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ (SOC, schwere UEs), darunter „febrile Neutropenie“ (PT, schwere UEs), und „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“ (SOC, schwere UEs), darunter „Tumorlysesyndrom“ (PT, schwere UEs), jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Acalabrutinib im Vergleich zu Chlorambucil + Obinutuzumab.
  • Für die Endpunkte „Infektionen und parasitäre Erkrankungen“ (SOC, UEs) und „Herzerkrankungen“ (SOC, UEs) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Da im Vergleichsarm jeweils kein Ereignis aufgetreten ist, kann für den Endpunkt „Blutungen“ (SMQ, schwere UEs)“ keine Ereigniszeitanalysen durchgeführt werden.
  • In der Gesamtschau der Endpunkte zu Nebenwirkungen ergeben sich ausschließlich Vorteile für Acalabrutinib im Vergleich zu Chlorambucil + Obinutuzumab. Diese zeigen sich bei schweren UEs (CTCAE CTCAE-Grad ≥ 3), Abbruch wegen UEs und im Detail bei spezifischen UEs. Aufgrund der kurzen Beobachtungsdauer im Vergleichsarm lassen sich auf Basis der Ereigniszeitanalysen nur vergleichende Aussagen für den Zeitraum der ersten 7 Monate der Therapie ableiten. Vergleichende Aussagen zu längerfristig auftretenden Nebenwirkungen können auf Basis der Daten nicht getroffen werden.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Acalabrutinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt, liegen Daten einer relevanten Teilpopulation (Patienten, die nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind) aus der Studie ELEVATE-TN zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen im Vergleich zu Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen vor. Ein Zusatznutzen in Bezug auf das Gesamtüberleben ist somit nicht belegt.
  • Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität erhoben anhand der Messinstrumente FACIT-Fatigue, EORTC-QLQ-C30 und der visuellen Analogskala des EQ-5D zeigt sich nur für den EQ-5D VAS ein signifikanter Unterschied zum Vorteil von Acalabrutinib.
  • Bei den Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mittels des EORTC-QLQ-C30 erhoben wurden, zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile unter Acalabrutinib bei schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs. Diese zeigen sich insbesondere in Bezug auf akut auftretende Nebenwirkungen. Im Detail zeigen sich in der Betrachtung der spezifischen UEs ebenfalls ausschließlich Vorteile im Interventionsarm. Aufgrund der kurzen Beobachtungszeit im Vergleichsarm lassen sich auf Basis der Ereigniszeitanalysen jedoch nur vergleichende Aussagen für den Zeitraum der ersten 7 Monate der Therapie ableiten.
  • Insgesamt liegt somit ein Vorteil in der Kategorie Morbidität und in der Kategorie Nebenwirkungen vor.
  • In der Gesamtschau lässt sich auf Basis der vorliegenden Daten für Acalabrutinib für erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt, ein geringer Zusatznutzen gegenüber Chlorambucil + Obinutuzumab ableiten.

c) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist

• Für Acalabrutinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden keine Daten vorgelegt, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.