Trifluridin / Tipiracil (4) – Lonsurf®

• Klinische Studien
  • SUNLIGHT ist eine randomisierte, multizentrische, offene, kontrollierte Phase-III-Studie, in der Trifluridin/Tipiracil in Kombination mit Bevacizumab mit Trifluridin/Tipiracil verglichen wurde.

Erwachsene mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK), die zuvor bereits zwei Tumortherapien erhalten haben; diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin-, Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Substanzen und/oder Anti-EGFR-Substanzen

• Im Ergebnis wird für Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK), die zuvor bereits zwei Krebstherapien erhalten haben, wobei diese Therapien Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und/oder Anti-EGFR-Substanzen beinhalten, ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Trifluridin/Tipiracil festgestellt.
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird daher in die Kategorie Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie SUNLIGHT operationalisiert als Zeitraum von der Randomisierung bis zum Tod, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab, der vor dem Hintergrund der fortgeschrittenen Therapiesituation bei schlechter Prognose als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS war in der Studie SUNLIGHT operationalisiert als die Zeit zwischen der Randomisierung und der radiologisch bestätigten Progression der Erkrankung (nach RECIST Version 1.1 beurteilt vom Prüfarzt) oder Tod, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache.
  • Für das PFS zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde in der Studie SUNLIGHT mittels der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt Responderanalysen für den Anteil der Patientinnen und Patienten für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung und für die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung vor.
  • Aufgrund der großen Unterschiede in der Behandlungsdauer zwischen den beiden Behandlungsarmen wurde für die vorliegende Bewertung die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung herangezogen.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen sowie Schmerzen liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Merkmal Geschlecht vor. Demnach ergibt sich für Männer für beide Endpunkte ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab, wohingegen sich für Frauen jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zeigt.
  • Von den wissenschaftlich-medizinischen Fachgesellschaften wurde im Rahmen der Stellungnahmen zu der vorliegenden Nutzenbewertung ausgeführt, dass sich hieraus jedoch keine allgemein gültigen Aussagen hinsichtlich eines Vorteils für Männer ableiten lassen können.
  • Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen sowie Schmerzen wird infolgedessen keine getrennte Aussage zum Zusatznutzen nach dem Merkmal Geschlecht vorgenommen und insgesamt kein Zusatznutzen festgestellt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie SUNLIGHT mittels der Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt Auswertungen für die Zeit bis zur ersten Verschlechterung und für die Zeit bis zur mehrfach bestätigten Verschlechterung vor.
  • Für den Endpunkt Körperliche Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab. Dieser Vorteil spiegelt sich jedoch in keiner anderen Subskala des EORTC QLQ-C30 wider.
  • In der Gesamtschau der Endpunktkategorie Lebensqualität wird vor dem Hintergrund des multimodalen Lebensqualitätskonzeptes insgesamt kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied abgeleitet.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK), die zuvor bereits zwei Krebstherapien erhalten haben, wobei diese Therapien Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und/oder Anti-EGFR-Substanzen beinhalten, liegen Ergebnisse aus der Studie SUNLIGHT zur Mortalität, Morbidität (Symptomatik und Gesundheitszustand), gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben zeigen, dass durch eine Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab im Vergleich zu Trifluridin/Tipiracil eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielt wird, die vor dem Hintergrund der fortgeschrittenen Therapiesituation bei schlechter Prognose als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EQ-5D VAS) liegt bezüglich des Gesundheitszustandes ein Vorteil für Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab vor.
  • In der Endpunktkategorie Lebensqualität wird insgesamt kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied abgeleitet.
  • Hinsichtlich der vorgelegten Auswertungen zu den Nebenwirkungen wird vom G-BA berücksichtigt, dass insbesondere in der vorliegenden Indikation eine Trennung von arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen und erkrankungsbezogenen Ereignissen einer besonderen Schwierigkeit unterliegen. Es zeigt sich auf der Grundlage der vorliegenden Auswertungen für Trifluridin/Tipiracil + Bevacizumab im Vergleich zu Trifluridin/Tipiracil ein Vorteil bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen.
  • In der Gesamtbetrachtung kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass insbesondere aufgrund der Vorteile im Gesamtüberleben in Verbindung mit den Vorteilen im Gesundheitszustand und in der Vermeidung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen insgesamt eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vorliegt.