Trifluridin / Tipiracil (2) – Lonsurf®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung der Wirkstoffkombination Trifluridin/Tipiracil liegt die pivotale, randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie TAS-102-302 (TAGS) zugrunde.

Erwachsene Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt wurden

• Für Trifluridin/Tipiracil als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden sind, liegt ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen vor.
• Im Ergebnis stellt der G-BA für Trifluridin/Tipiracil zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden sind, einen geringen Zusatznutzen fest.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Die Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil + BSC führt im Vergleich zu Placebo + BSC zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens (Hazard Ration (HR): 0,69 95 %-Konfidenzintervall (KI) [0,56; 0,86]; p-Wert: < 0,001).
  • Die mediane Überlebenszeit wird durch die Therapie mit Trifluridin/Tipiracil + BSC (5,7 Monate) gegenüber dem Kontroll-Arm (3,6 Monate) um 2,1 Monate verlängert.
  • Die durch Trifluridin/Tipiracil + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC erzielte Verlängerung des Gesamtüberlebens wird als eine relevante und mehr als eine nur geringfügige Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Trifluridin/Tipiracil + BSC (2,0 Monate) verlängert das mediane PFS gegenüber dem Kontroll-Arm (1,8 Monate) statistisch signifikant (HR: 0,57; 95%-KI [0,47; 0,70]; p < 0,0001) um 0,2 Monate.
  • Im Interventions-Arm ereignete sich bei 85,2 % der Patienten (287) und im Kontroll-Arm bei 91,8 % der Patienten (156) eine Krankheitsprogression.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Insgesamt werden die Sensitivitätsanalysen zum PFS daher nicht für die Bewertung berücksichtigt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Krankheitssymptomatik wurde mittels der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des magenkrebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-STO22 erhoben.
  • Auswertungen zur Symptomatik liegen lediglich zur Baseline von ≥ 70 % der Patienten für beide Behandlungsarme vor.
  • Im Studienverlauf kommt es zu sinkenden und ab der 2. Erhebung zu deutlich geringen Rücklaufquoten mit < 70 % der randomisierten Patienten, die sich zudem zunehmend unterscheiden und sich nicht hauptsächlich durch Todesfälle erklären lassen.
  • Damit ist ein bedeutsamer Teil der Patienten nicht in der Auswertung berücksichtigt, sodass die zugehörigen Ergebnisse für die Symptomatik insgesamt als nicht verwertbar angesehen werden.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 ermittelt.
  • Die im Zusammenhang mit der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Einschränkungen der Daten aufgrund geringer und im Studienverlauf zunehmend unterschiedlicher Rücklaufquoten der randomisierten Patienten treffen gleichermaßen auf die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu.
  • Aus diesem Grund werden die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, entsprechend der Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“, als nicht verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Es traten bei nahezu allen Studienteilnehmern unerwünschte Ereignisse auf.
  • Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt, da in der Operationalisierung der Nebenwirkungen auch Ereignisse abgebildet sind, die nicht patientenrelevant sind.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Trifluridin/Tipiracil zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden sind, liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Trifluridin/Tipiracil + BSC führt gegenüber Placebo + BSC zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 2,1 Monate (5,7 Monate vs. 3,6 Monate), womit eine relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielt wird.
  • Sowohl für die Endpunktkategorien Morbidität als auch gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine verwertbaren Daten der Fragebogen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-STO22 vor, da der Anteil an Patienten, von denen keine Daten vorliegen, bereits zu frühen Auswertungszeitpunkten sehr hoch ist.
  • Es kann daher nicht beurteilt werden, wie sich Trifluridin/Tipiracil auf die krankheitsspezifische Symptomatik und die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten auswirkt.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte von Trifluridin/Tipiracil + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC.
  • Dem Vorteil bei den Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen steht ein Nachteil hinsichtlich des Auftretens von schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) gegenüber.
  • Bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen können sowohl Vorteile als auch Nachteile für Trifluridin/Tipiracil + BSC festgestellt werden.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu allen patientenrelevanten Endpunkten gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Trifluridin/Tipiracil + BSC gegenüber Placebo + BSC die Vorteile im Gesamtüberleben und den Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen durch den Nachteil bei den schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) nicht gänzlich infrage gestellt werden.
  • Es liegt eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vor.