Trifluridin / Tipiracil (1) – Lonsurf®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung legte der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der Studie RECOURSE und J003-10040030 (J003) vor.
  • Die Studie RECOURSE ist eine internationale, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie, in der Trifluridin/ Tipiracil direkt gegenüber Placebo verglichen wurde und BSC in beiden Behandlungsgruppen Bestandteil der Therapie war.

erwachsene Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK), die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen

• Für erwachsene Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK), die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden, welche Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen umfassen oder die für diese nicht geeignet sind, liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Trifluridin/ Tipiracil auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Aus diesen Gründen wird die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) für die Gesamtaussage zum Zusatznutzen als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegen Datenschnitte vom 24.01.2014 (primäre Analyse) und 08.10.2014 vor, in denen sich für die Gesamtpopulation eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil + BSC im Vergleich zu Placebo + BSC zeigte.
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung wird der 2. Datenschnitt (08.10.2014) zum Gesamtüberleben als maßgeblich erachtet und herangezogen: Hier zeigte sich für die Gesamtpopulation ein statistisch signifikant verlängertes Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil + BSC gegenüber dem Vergleichsarm (Hazard Ratio (HR): 0,69, 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,59; 0,81]; p < 0,001) mit einer medianen Überlebenszeit von 7,2 Monaten (Trifluridin/Tipiracil-Arm) gegenüber von 5,2 Monaten (Vergleichsarm; Absolute Differenz: +2,0 Monate).
• Morbidität
  • Symptomatik
  • In der Studie RECOURSE wurde die Symptomatik nicht erhoben.
  • Progressionsfreies Überleben
  • Der Endpunkt „Progressionsfreies Überleben“ (PFS) ist ein kombinierter Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Das mediane PFS unterschied sich (zum Datenschnitt am 31.01.2014 und zum Update am 08.10.2014) zwischen den Behandlungsarmen mit einer absoluten Differenz von 0,3 Monaten statistisch signifikant (2,0 Monate versus 1,7 Monate für den Trifluridin/Tipiracil-Arm bzw. den Vergleichsarm; Datenschnitt (31.01.2014): HR 0,48, 95%-KI [0,41; 0,57], p < 0,001; Update (08.10.2014): HR 0,49, 95%-KI [0,42; 0,58], p < 0,001).
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie RECOURSE nicht untersucht.
• Nebenwirkungen
  • SUE (klinische Progression und Nebenwirkungen)
  • Die für den Endpunkt SUE vorgelegten Daten sind nicht ausschließlich als Nebenwirkungen interpretierbar, da auch Ereignisse, für die vom Prüfarzt eine Verbindung mit klinischer Progression angegeben wurde, erfasst wurden.
  • Zugunsten der Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil + BSC wurde für die Gesamtpopulation zum Datenschnitt am 31.01.2014 die Zeit bis zum Eintreten eines SUE inklusive klinischer Progression gegenüber dem Vergleichsarm statistisch signifikant verlängert (HR: 0,70, 95%-KI [0,53; 0,91]; p = 0,008), wobei die mediane Überlebenszeit im Interventionsarm noch nicht erreicht wurde (95%-KI [8,7; n.e.]).
  • Zuungunsten der Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil + BSC traten in der Gesamtpopulation zum Datenschnitt am 31.01.2014 schwere UE mit CTCAE-Grad ≥ 3 inklusive klinischer Progression statistisch signifikant früher auf als im Vergleichsarm (HR: 1,44, 95%-KI [1,18; 1,77]; p < 0,001).
  • Abbruch wegen UE
  • Zum Datenschnitt am 31.01.2014 brachen im Verum-Arm 19 (3,6 %) Patienten und im Vergleichsarm 4 (1,5 %) Patienten die Studie allein aufgrund von UE ab, wobei dieser Unterschied nicht signifikant war (HR: 1,22, 95%-KI [0,40; 3,75]; p = 0,723).
• Gesamtbewertung
  • Für die Ergebnisse zur Mortalität liegt für den Endpunkt Gesamtüberleben ein Zusatznutzen vor, da die Ergebnisse eine relevant verlängerte Überlebenszeit nachweisen.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen uneinheitliche Ergebnisse vor: ein positiver Effekt durch die verlängerte Zeit bis zum Eintreten eines SUE sowie ein negativer Effekt bei schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3), die im Trifluridin/Tipiracil-Arm früher auftraten.
  • In der patientenrelevanten Endpunktkategorie Morbidität wurden keine Endpunkte zur Symptomatik erhoben und für den patientenrelevanten Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden keine Daten erhoben.
  • In der Gesamtbewertung wird eine moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens und damit ein geringer Zusatznutzen von Trifluridin/Tipiracil gegenüber Best-Supportive-Care festgestellt.