Tafamidis (4) – Vyndaqel®

• Klinische Studien
  • Grundlage der Nutzenbewertung ist die randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Zulassungsstudie ATTR-ACT zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tafamidis bei Patienten mit hereditärer oder Wildtyp-ATTR-CM unter Standardtherapie.
  • Bei der Studie ATTR-ACT handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde, 3-armige RCT, in der zwei unterschiedliche Tafamidis-Dosierungen jeweils als Add-On zu BSC mit Placebo + BSC verglichen werden.

Erwachsene Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie

• Mortalität
  • In der ATTR-ACT-Studie war die Gesamtmortalität definiert als die Zeit zwischen Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil im Endpunkt Gesamtmortalität zugunsten einer Tafamidis-Therapie.
  • Für die ergänzend berücksichtigte kardiovaskuläre Mortalität lässt sich ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Tafamidis ableiten.
• Morbidität - Hospitalisierungen (Gesamt)
  • In der Tafamidis-Gruppe trat bei 71 % der Patienten und bei 77 % in der Kontrollgruppe mindestens eine Hospitalisierung während der Studie auf. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.
  • Aus den (mittels Poisson-Regression) adjustierten Raten resultierte ein statistisch signifikantes Ratenverhältnis zugunsten von Tafamidis bei der Häufigkeit jeglicher Hospitalisierungen.
  • Interaktionstests ergaben für die Häufigkeit jeglicher Hospitalisierungen eine Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation (Klasse I + II vs. Klasse III). In der Subgruppe NYHA-Klasse I + II zeigte sich ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis. Dieser Effekt kehrte sich in der Subgruppe NYHA-Klasse III zuungunsten von Tafamidis um, der Nachteil ist jedoch statistisch nicht signifikant.
  • In der Gesamtschau resultiert bei den Hospitalisierungen zu Monat 30 für Tafamidis ein statistisch signifikanter Vorteil, der aber durch die vorhandene Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation (Klasse I + II vs. Klasse III) relativiert wird.
• Lebensqualität - Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
  • Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt sich für die Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 5 Punkte im KCCQ-OSS ein statistisch signifikanter Vorteil für Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Auch für die Responderanalyse zur 15 %-Skalenspannbreite (Verschlechterung um ≥ 15 Punkte im KCCQ-OSS) zeigt sich ein deutlicher statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Tafamidis gegenüber BSC.
• Nebenwirkungen - Gesamtraten SUE, Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE sowie Abbruch wegen UE zeigen sich zu Monat 30 jeweils keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile von Tafamidis + BSC gegenüber Placebo + BSC in der Studie ATTR-ACT.
• Gesamtbewertung/Fazit
  • In der Kategorie der Mortalität zeigt sich für die Gesamtmortalität ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten einer Behandlung mit Tafamidis. Auch in dem ergänzend berücksichtigten Endpunkt „kardiovaskulär bedingte Mortalität“ ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Tafamidis gegenüber BSC.
  • In der Kategorie der Morbidität ergibt sich für den patientenrelevanten Endpunkt Gehfähigkeit (6MWT) ein statistisch signifikanter Vorteil für Tafamidis, der sich in seinem Ausmaß nicht abschließend beurteilen lässt. Für den Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) lässt sich ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil zugunsten von Tafamidis ableiten. Darüber hinaus wird im Morbiditätsendpunkt „Hospitalisierungen“ insgesamt ein Vorteil für Tafamidis gesehen, der aber durch die vorhandene Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation (Klasse I + II vs. Klasse III) relativiert wird.
  • In der Kategorie der Lebensqualität resultiert für Tafamidis gegenüber BSC ein deutlicher, statistisch signifikanter Vorteil, der sich insbesondere auch in der Responderanalyse zur 15%-Skalenspannbreite abbildet. Insgesamt liegt hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein bedeutsamer Vorteil vor.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich in den Gesamtraten keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Für den patientenrelevanten Endpunkt „Dyspnoe“ zeigt sich in der Studie ATTR-ACT für den PT zu Monat 30 insgesamt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Tafamidis gegenüber BSC.
  • Zusammenfassend werden die in drei Kategorien vorhandenen, statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteile von Tafamidis gegenüber BSC in der Gesamtschau auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung in ihrem Ausmaß als beträchtlich eingestuft.
  • In der Gesamtschau rechtfertigen die genannten Unsicherheiten keine Herabstufung der Aussagesicherheit, so dass insgesamt von einem Hinweis auf einen Zusatznutzen ausgegangen wird.
• Gesamtbewertung/Fazit
  • In der Kategorie der Mortalität zeigt sich für die Gesamtmortalität ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten einer Behandlung mit Tafamidis. Auch in dem ergänzend berücksichtigten Endpunkt „kardiovaskulär bedingte Mortalität“ ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Tafamidis gegenüber BSC.
  • In der Kategorie der Morbidität ergibt sich für den patientenrelevanten Endpunkt Gehfähigkeit (6MWT) ein statistisch signifikanter Vorteil für Tafamidis, der sich in seinem Ausmaß nicht abschließend beurteilen lässt. Für den Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) lässt sich ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil zugunsten von Tafamidis ableiten. Darüber hinaus wird im Morbiditätsendpunkt „Hospitalisierungen“ insgesamt ein Vorteil für Tafamidis gesehen, der aber durch die vorhandene Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation (Klasse I + II vs. Klasse III) relativiert wird.
  • In der Kategorie der Lebensqualität resultiert für Tafamidis gegenüber BSC ein deutlicher, statistisch signifikanter Vorteil, der sich insbesondere auch in der Responderanalyse zur 15%-Skalenspannbreite abbildet. Insgesamt liegt hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein bedeutsamer Vorteil vor.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich in den Gesamtraten keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Für den patientenrelevanten Endpunkt „Dyspnoe“ zeigt sich in der Studie ATTR-ACT für den PT zu Monat 30 insgesamt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Tafamidis gegenüber BSC.
  • Zusammenfassend werden die in drei Kategorien vorhandenen, statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteile von Tafamidis gegenüber BSC in der Gesamtschau auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung in ihrem Ausmaß als beträchtlich eingestuft.
  • In der Gesamtschau rechtfertigen die genannten Unsicherheiten keine Herabstufung der Aussagesicherheit, so dass insgesamt von einem Hinweis auf einen Zusatznutzen ausgegangen wird.