Tafamidis (2) – Vyndaqel®

• Klinische Studien
  • Grundlage der Nutzenbewertung ist die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Zulassungsstudie ATTR-ACT (B3461028) zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tafamidis bei Patienten mit hereditärer oder Wildtyp-ATTR-CM unter Standardtherapie.

Erwachsene Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM)

• Für erwachsene Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Zusammenfassend wird für erwachsene Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) aufgrund der in drei Kategorien vorhandenen, statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteile von Tafamidis gegenüber Placebo unter Berücksichtigung der Aussagekraft der Ergebnisse für Tafamidis ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet.
• Mortalität
  • In der ATTR-ACT-Studie war die Gesamtmortalität definiert als die Zeit zwischen Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Das mediane Überleben wurde in keinem der Studienarme erreicht. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil im Endpunkt Gesamtmortalität zugunsten einer Tafamidis-Therapie.
• Morbidität - Hospitalisierungen
  • In der Tafamidis-Gruppe trat bei 71 % der Patienten und bei 77 % in der Kontrollgruppe mindestens eine Hospitalisierung während der Studie auf.
  • Aus den (mittels Poisson-Regression) adjustierten Raten resultierte ein statistisch signifikantes Ratenverhältnis zugunsten von Tafamidis, bei der Häufigkeit jeglicher Hospitalisierungen.
  • In der Gesamtschau resultiert bei den Hospitalisierungen zu Monat 30 für Tafamidis ein statistisch signifikanter Vorteil, der aber durch die vorhandene Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation (Klasse I + II vs. Klasse III) relativiert wird.
• Morbidität - Gehfähigkeit (6MWT)
  • Zu Monat 18 verschlechterten sich die Patienten in der Interventionsgruppe während der Studie im Mittel um 39 m und damit weniger stark als Patienten aus der Kontrollgruppe mit einer Abnahme der Gehstrecke um 84 m.
  • Für die mittlere Veränderung der Gehstrecke ggü. Baseline liegt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Tafamidis vor (LS-MWD: 45,04 m), dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilbar ist.
  • Insgesamt liegt auf Basis der Studie ATTR-ACT für die Gehfähigkeit zu Monat 18 ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten einer Behandlung mit Tafamidis vor, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilbar ist.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS)
  • Im Vergleich zu Baseline verschlechterte sich in der ATTR-ACT-Studie der Gesundheitszustand basierend auf der EQ-5D-VAS zu Monat 30 in der Interventionsgruppe um 2,21 Punkte und in der Kontrollgruppe um 9,96 Punkte.
  • Der Unterschied nach LS-MWD ist zu Monat 30 im Vergleich zu Baseline statistisch signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Das Konfidenzintervall des Effekts liegt basierend auf Hedges‘ g vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2, so dass zu Monat 30 ein klinisch relevanter, statistisch signifikanter Vorteil für Tafamidis gegenüber Placebo im Gesundheitszustand abgeleitet wird.
• Lebensqualität - Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
  • Der Unterschied nach LS-MWD ist zu Monat 30 statistisch signifikant zwischen den Behandlungsarmen und basierend auf Hedges‘ g zudem als klinisch relevant einzuordnen.
  • Insgesamt wird für Tafamidis gegenüber Placebo in der Lebensqualität zu Monat 30 ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil abgeleitet.
• Nebenwirkungen
  • 98,3 % der Patienten aus der Tafamidis-Gruppe erlitten mindestens ein UE, verglichen mit 98,9 % in der Placebo-Gruppe.
  • Weder bei der Zeit bis zum ersten schweren UE, noch bei den SUE zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In den Preferred Terms ergeben sich mit einer Inzidenz ≥ 10 % in einer der beiden Behandlungsgruppen und einer Differenz ≥ 10 % zwischen den Behandlungsgruppen statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen im Hazard Ratio bei „Dyspnoe“ und „Pleuraerguss“ ebenfalls zugunsten von Tafamidis.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • In der Kategorie der Mortalität zeigt sich für die Gesamtmortalität ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten einer Behandlung mit Tafamidis. Auch in dem ergänzend berücksichtigten Endpunkt „kardiovaskulär bedingte Mortalität“ ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Tafamidis gegenüber Placebo.
  • In der Kategorie der Morbidität ergibt sich für den patientenrelevanten Endpunkt Gehfähigkeit (6MWT) ein statistisch signifikanter Vorteil für Tafamidis, der sich in seinem Ausmaß nicht abschließend beurteilen lässt. Auch für den Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) lässt sich ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil zugunsten von Tafamidis ableiten. Darüber hinaus wird im Morbiditätsendpunkt „Hospitalisierungen“ insgesamt ein Vorteil für Tafamidis gesehen, der aber durch die vorhandene Effektmodifikation durch das Merkmal NYHA-Klassifikation (Klasse I + II vs. Klasse III) relativiert wird.
  • In der Kategorie der Lebensqualität resultiert für Tafamidis gegenüber Placebo ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Vorteil.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich in den Gesamtraten keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zusammenfassend werden die in drei Kategorien vorhandenen, statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteile von Tafamidis gegenüber Placebo in der Gesamtschau auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung in ihrem Ausmaß als beträchtlich eingestuft.