Rucaparib (2) – Rubraca®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung liegen die Ergebnisse der doppelblinden randomisierten kontrollierten Parallelstudie ARIEL3 zugrunde.
  • In der noch laufenden Studie wird Rucaparib gegenüber Placebo verglichen.

Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem, high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach platinbasierter Chemotherapie in Remission sind (vollständig oder partiell)

• Für Rucaparib als Monotherapie in der Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem, high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach platinbasierter Chemotherapie in Remission sind (vollständig oder partiell) ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Hinsichtlich des Endpunktes Gesamtüberleben ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Rucaparib und beobachtendem Abwarten.
  • Aufgrund der unreifen Datenlage ist das Ergebnis für diesen Endpunkt jedoch nicht abschließend zu bewerten.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Hinsichtlich des invPFS1 liegt ein statistisch siginifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen vor (Hazard Ratio (HR): 0,365; [95 %-Konfidenzintervall (KI) 0,295; 0,451]; p-Wert < 0,0001).
  • Im Median trat dieses Ereignis unter Rucaparib-Behandlung nach 10,8 Monaten auf gegenüber 5,4 Monaten im Vergleichsarm.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (nach RECIST v1.1).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der Gesundheitszustand wird in der Studie ARIEL3 mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D erhoben.
  • In der Responderanalyse mit der zugrundeliegenden MID von 7 Punkten zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Rucaparib und beobachtendem Abwarten (HR: 1,26; [95 %-KI 0,99; 1,60]; p = 0,056).
• Morbidität - Symptomatik
  • Die mittels FOSI-18 DRS-P Subskala (Disease-related Symptoms Subscale – physical des Functional Analysis of Cancer Therapy Ovarian Symptom Index-18) erhobenen Daten werden im Gegensatz zur Einschätzung des pharmazeutischen Unternehmers nicht der Kategorie Lebensqualität, sondern dem Endpunkt Symptomatik zugeordnet.
  • In den Auswertungen zur Mittelwertsdifferenz zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Rucaparib, wobei das Konfidenzintervall des Hedges‘ g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs liegt (Mittelwertsdifferenz -2,3 [3,1; -1,5]; p < 0,001; Hedges’g: -0,57 [-0,78; -0,37]).
  • Insgesamt liegt für die Kategorie Morbidität somit ein Nachteil von Rucaparib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten vor.
• Lebensqualität
  • In der Studie ARIEL3 werden keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UEs) gesamt
  • Im Rucaparib-Arm erlitt jeder Patient ein unerwünschtes Ereignis, im Placebo-Arm sind 96,3 % von einem unerwünschten Ereignis betroffen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)
  • Hinsichtlich des Endpunktes SUEs besteht kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen.
  • Im Prüfarm erlitten 22,3 % und im Kontrollarm 10,6 % der Patientinnen ein SUE.
• Nebenwirkungen - Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Es liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Rucaparib vor (HR: 4,33; [95 %-KI: 2,93; 6,40]; p < 0,001).
  • Die Patientinnen im Rucaparib-Arm erlitten hierbei im Median 36,9 Monate früher ein schweres UE.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UEs
  • Im Rucaparib-Arm zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil (HR: 5,55; [95 %-KI: 2,00; 15,40]; p = 0,001) hinsichtlich der Therapieabbrüche wegen UEs.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs
  • Hinsichtlich der Endpunkte „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (UE, SOC)“, „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UE, SOC)“, „Lichtempfindlichkeitsreaktion (UE, PT)“, „Geschmacksstörung (UE, PT)“ und „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, CTCAE-Grad ≥ 3) liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Rucaparib vor.
  • In Bezug auf die Endpunkte „Myelodysplastisches Syndrom (UE, PT)“ und „Akute myeloische Leukämie (UE, PT)“ zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen.
  • Für den Endpunkt „Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (UE, SOC)“ stellt sich ein signifikanter Vorteil unter Rucaparib-Therapie dar.
  • Zusammengefasst lassen sich somit weit überwiegend Nachteile zuungunsten von Rucaparib gegenüber beobachtendem Abwarten in der Kategorie Nebenwirkungen feststellen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Hinsichtlich des Endpunktes Mortalität besteht kein Unterschied zwischen Rucaparib und beobachtendem Abwarten, jedoch ist dieser Endpunkt auf Basis der vorliegenden, noch als unreif einzustufenden Daten, nicht abschließend bewertbar.
  • In Bezug auf die Kategorie Morbidität zeigte sich kein Unterschied im Gesundheitszustand erhoben mittels EQ-5D VAS zwischen den Behandlungsarmen. Jedoch wurde ein statistisch signifikanter, relevanter Nachteil in der Symptomatik ausgewertet als Mittelwertsdifferenzen der FOSI-18 DRS-P Subskala festgestellt, sodass insgesamt ein Nachteil von Rucaparib in der Kategorie Morbidität vorliegt.
  • Es bestehen Nachteile hinsichtlich schwerer UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie des Abbruchs wegen UEs. Abgesehen vom Endpunkt „Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (UE, SOC)“ liegen auch im Detail ausschließlich Nachteile zuungunsten von Rucaparib in der Kategorie Nebenwirkungen vor.
  • In der Gesamtschau liegen somit bei gleichzeitig fehlenden Daten zur Lebensqualität in den Kategorien Morbidität ausschließlich und bei den Nebenwirkungen weit überwiegend Nachteile vor, welche jedoch in Hinblick auf die unreifen Daten des Endpunktes Gesamtüberleben nicht abschließend bewertbar sind.
  • Insgesamt ist für Rucaparib als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem, high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach platinbasierter Chemotherapie in Remission sind (vollständig oder partiell), ein Zusatznutzen nicht belegt.