Riociguat (1) – Adempas®

• Klinische Studien
  • Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Riociguat im Anwendungsgebiet CTEPH wird die Studie CHEST-1 zugrunde gelegt. Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische, doppelblinde Studie der Phase III mit einem zweiarmigen Design, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung der CTEPH mit dreimal täglich Riociguat in der Dosierung 1,0 bis 2,5 mg gegenüber Placebo über eine 16-wöchige Behandlungsphase – davon 8 Wochen Titrationsphase – untersucht wurde.
  • Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Riociguat im Anwendungsgebiet PAH wird die Studie PATENT-1 zugrunde gelegt. Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische, doppelblinde-Studie der Phase III mit einem dreiarmigen Design.

a) Erwachsene Patienten mit CTEPH

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Riociguat auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein. Es handelt sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen der Erkrankung (Endpunkt „Morbidität“) erreicht wird.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden ab der ersten Verabreichung der Studienmedikation bis zum Ende der Behandlung mit der Studienmedikation nach 16 Wochen plus 2 Tage im Zuge der Sicherheitsanalyse erfasst.
  • Im Riociguat-Arm traten 2 Todesfälle (1,2 %) auf, versus 3 (3,4 %) im Kontrollarm. Die Ergebnisse waren statistisch nicht signifikant.
• Morbidität - Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD)
  • Der primäre Endpunkt war die absolute Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD). Die 6MWD ist ein Maß für die körperliche Belastbarkeit und wurde mithilfe des Sechs-Minuten-Gehtests bestimmt. Eine klinisch relevante Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke ist patientenrelevant.
  • Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen dem Riociguat- und dem Placebo-Arm lag bei ca. 46 m (Verschlechterung um 5,5 m im Placebo-Arm vs. Verbesserung um 38,9 m im Riociguat-Arm) und war statistisch signifikant zugunsten von Riociguat (LS-Mittelwertdifferenz: 45,69; 95 % KI: [24,74; 66,63]; p < 0,0001).
  • Im Riociguat-Arm waren statistisch signifikant mehr Responder (52,6 %) als im Placebo-Arm (23,9 %) (OR: 3,541; 95 % KI: [1,994; 6,285]; p < 0,0001). Das absolute Ausmaß dieser Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit wird als gering bewertet.
• Morbidität - Änderung der WHO-/NYHA-Klasse
  • Die WHO-/NYHA-Klassifizierung umfasst die Symptome Dyspnoe, Erschöpfung, Brustschmerzen und Synkopen und gibt damit Auskunft über die Morbidität.
  • Die Analyse der Änderung der Funktionsklassen zeigt einen höheren Anteil an Patienten im Riociguat-Arm mit Verbesserung um mindestens eine WHO-Funktionsklasse als im Placebo-Arm (32,9 % vs. 14,9 %). Der Behandlungsunterschied war statistisch signifikant (p = 0,0026) zugunsten von Riociguat.
  • Eine Validierung des Endpunkts als Surrogat für einen patientenrelevanten Endpunkt liegt nicht vor. Hinsichtlich der Patientenrelevanz dieses Endpunktes bestehen unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon jedoch unberührt.
• Morbidität - Klinische Verschlechterung
  • Der kombinierte Endpunkt „Klinische Verschlechterung“ setzt sich für CTEPH und PAH zusammen aus Tod, eine Herz- oder Lungentransplantation, eine Krankenhauseinweisung wegen anhaltender Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie (PH), der Beginn einer PH-spezifischen Therapie, eine anhaltende Verringerung der 6MWD oder eine anhaltende Verschlechterung der WHO-Funktionsklasse. Für das Anwendungsgebiet CTEPH kommt das Ereignis einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) wegen anhaltender Verschlechterung der PH hinzu, für die Indikation PAH eine Atrioseptostomie.
  • Validierungsstudien für diesen kombinierten Endpunkt liegen nicht vor. Die Rationale für die Auswahl der Endpunktkomponenten kann nicht abgeleitet werden. Die Patientenrelevanz des kombinierten Endpunkts lässt sich aufgrund der Zusammensetzung aus unterschiedlichen Endpunktkategorien mit unterschiedlicher Schwere nicht eindeutig ableiten.
  • Zusammengenommen lassen die Ergebnisse zum Endpunkt „Klinische Verschlechterung“ eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht zu.
• Morbidität - Veränderung der Dyspnoe und des Ermüdungsempfindens auf der Borg-Skala
  • Borg-Skalenwerte wurden nach allen 6MWD-Tests ermittelt. Hierzu wurde die Borg CR10-Skala bzw. die modifizierte Borg-Dyspnoe-Skala verwendet.
  • Der adjustierte Behandlungsunterschied war statistisch signifikant zugunsten von Riociguat (LS-Mittelwertdifferenz: -1,07; 95 % KI: [-1,60; -0,52]; p = 0,0035). Zum Ende der Intervention war der Wert auf der Borg-Dyspnoe-Skala für Patienten im Placebo-Arm nahezu identisch zum Ausgangswert (Verschlechterung um 0,17 Punkte), Patienten im Riociguat-Arm hatten sich um 0,83 Punkte verbessert.
  • Im Riociguat-Arm war der Anteil von Respondern (50,3 %) gegenüber dem Placebo-Arm (37,5 %) signifikant höher (OR: 1,686; 95 % KI: [0,998; 2,849]; p = 0,0491). Die Veränderung der Dyspnoe und des Ermüdungsempfindens auf der Borg-Skala wird absolut gesehen als gering bewertet.
• In Bezug auf die Endpunkte der Kategorie Morbidität ergibt sich insgesamt ein geringer Zusatznutzen
  • In Bezug auf die Endpunkte der Kategorie Morbidität ergibt sich insgesamt ein geringer Zusatznutzen hinsichtlich der Veränderung der 6-MWD und der Veränderung der Dyspnoe und des Ermüdungsempfindens auf der Borg-Skala.
• Lebensqualität
  • Der patientenrelevante Endpunkt Lebensqualität wurde mit dem generischen EQ-5D Fragebogen und einem krankheitsspezifischen Instrument, dem Living with Pulmonary Hypertension(LPH)-Fragebogen, erfasst.
  • Die Lebensqualität gemessen mit dem EQ-5D verbesserte sich statistisch signifikant im Riociguat-Arm im Vergleich mit dem Placebo-Arm (LS-Mittelwertdifferenz: 0,13; 95 % KI: [0,06; 0,21]; p < 0,0001). Eine post-hoc-Responderanalyse ergab ebenfalls einen signifikanten Behandlungsvorteil für Riociguat: 42,4 % Responder im Riociguat-Arm versus 18,4 % Responder im Kontrollarm (OR: 3,272; 95 % KI: [1,758; 6,089]; p < 0,0001).
  • Die Lebensqualität gemessen mit dem LPH-Fragebogen zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Placebo und Riociguat.
• Nebenwirkungen
  • In der CHEST-1-Studie wurden unerwünschte Ereignisse (UE) lediglich bis 2 Tage nach Beendigung der Behandlung mit der Studienmedikation erfasst. Eine Datenauswertung 28 Tage nach Behandlungsende erfolgte jedoch nicht.
  • Die Häufigkeit der Patienten mit mindestens einem UE betrug im Riociguat-Arm 91,9 % und 86,4 % im Placebo-Arm. Schwerwiegende UE traten im Riociguat-Arm bei 19,7 % der Patienten gegenüber 15,9 % im Placebo-Arm auf. Im Riociguat-Arm unterbrachen 5 von 173 Patienten (2,9 %) aufgrund UE; im Placebo-Arm 2 Patienten (2,3 %). Ein statistisch signifikanter Unterschied wurde nicht festgestellt.
  • Zusammengenommen kann hinsichtlich der Nebenwirkungen aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Zusatznutzen hergeleitet werden.

b) Erwachsene Patienten mit PAH

• Für erwachsene Patienten der WHO Funktionsklassen II bis III mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit liegt für Riociguat ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Riociguat auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein. Es handelt sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen der Erkrankung (Endpunkt „Morbidität“) erreicht wird.
• Zur Operationalisierung der nachfolgenden Endpunkte siehe Ausführungen im Anwendungsgebiet CTEPH.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden ab der ersten Verabreichung der Studienmedikation bis zum Ende der Behandlung mit der Studienmedikation nach 12 Wochen plus 2 Tage im Zuge der Sicherheitsanalyse erfasst.
  • Im Riociguat-Arm traten 2 Todesfälle (0,8 %) auf, versus 3 (2,4 %) im Kontrollarm. Die Ergebnisse waren statistisch nicht signifikant.
• Morbidität - Veränderung der 6MWD
  • Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen dem Riociguat- und dem Placebo-Arm lag bei knapp 36 m (Verschlechterung um 5,6 m im Placebo-Arm vs. Verbesserung um 29,6 m im Riociguat-Arm) und war statistisch signifikant zugunsten von Riociguat (LS-Mittelwertdifferenz: 35,78; 95 % KI: [20,06; 51,51]; p < 0,0001).
  • Im Riociguat-Arm waren statistisch signifikant mehr Responder (42,9 %) als im Placebo-Arm (23,0 %) (OR: 2,541; 95 % KI: [1,550; 4,078]; p < 0,0001). Das absolute Ausmaß der Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit wird als gering bewertet.
• Morbidität - Änderung der WHO-/NYHA-Klasse
  • Die Analyse der Veränderung der Funktionsklassen zeigt einen höheren Anteil an Patienten im Riociguat-Arm mit Verbesserung um mindestens eine WHO-Funktionsklasse als im Placebo-Arm (20,9 % vs. 14,4 %). Der Behandlungsunterschied war statistisch signifikant (p = 0,0033) zugunsten von Riociguat.
  • Eine Validierung des Endpunkts als Surrogat für einen patientenrelevanten Endpunkt liegt nicht vor. Hinsichtlich der Patientenrelevanz dieses Endpunktes bestehen unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon jedoch unberührt.
• Morbidität - Klinische Verschlechterung
  • Der Behandlungseffekt im Endpunkt Zeit bis zur klinischen Verschlechterung war statistisch signifikant zugunsten von Riociguat (p = 0,0046). Auch die Inzidenz der Fälle klinischer Verschlechterung bis zum Ende der Behandlung nach 12 Wochen war statistisch signifikant zugunsten von Riociguat (p = 0,0285) bei wenigen Fällen in beiden Behandlungsarmen (8 (6,3 %) im Placebo-Arm und 3 (1,2 %) im Riociguat-Arm).
  • Validierungsstudien für diesen kombinierten Endpunkt liegen nicht vor. Die Rationale für die Auswahl der Endpunktkomponenten kann nicht abgeleitet werden. Die Patientenrelevanz des kombinierten Endpunkts lässt sich aufgrund der Zusammensetzung aus unterschiedlichen Endpunktkategorien mit unterschiedlicher Schwere nicht eindeutig ableiten.
  • Zusammengenommen lassen die Ergebnisse zum Endpunkt „Klinische Verschlechterung“ eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht zu.
• Morbidität - Veränderung der Dyspnoe und des Ermüdungsempfindens auf der Borg-Skala
  • Der adjustierte Behandlungsunterschied war statistisch signifikant zugunsten von Riociguat (LS-Mittelwertdifferenz: -0,53; 95 % KI: [-0,89; -0,17]; p = 0,0022). Zum Ende der Intervention war der Wert auf der Borg-Dyspnoe-Skala für Patienten im Placebo-Arm nahezu identisch zum Ausgangswert (Verschlechterung um 0,09 Punkte), wogegen Patienten im Riociguat-Arm sich um 0,44 Punkte verbessert hatten.
  • Im Riociguat-Arm waren statistisch signifikant mehr Responder (43,7 %) als im Placebo-Arm (27,8 %) (OR: 2,018; 95 % KI: [1,271; 3,202]; p = 0,0023). Die Veränderung der Dyspnoe und des Ermüdungsempfindens auf der Borg-Skala wird absolut gesehen als gering bewertet.
• In Bezug auf die Endpunkte der Kategorie Morbidität ergibt sich insgesamt ein geringer Zusatznutzen
  • In Bezug auf die Endpunkte der Kategorie Morbidität ergibt sich insgesamt ein geringer Zusatznutzen hinsichtlich der Veränderung der 6MWD und der Veränderung der Dyspnoe und des Ermüdungsempfindens auf der Borg-Skala.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität gemessen mit dem EQ-5D zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Placebo und Riociguat.
  • Die Lebensqualität gemessen mit dem LPH-Fragebogen verbesserte sich statistisch signifikant bis Woche 12 um durchschnittlich 5,99 Punkte im Riociguat-Arm im Vergleich zu einer Verschlechterung um 0,36 Punkte im Placebo-Arm (LS-Mittelwertdifferenz: -6,17; 95 % KI: [-9,79; -2,54], p = 0,0019).
  • Post-hoc-Responderanalysen mit Patienten, die eine Verbesserung um mindestens 7 Punkte im Summenscore und mindestens 3 Punkte in der physischen Domäne bzw. mindestens 7 Punkte im Summenscore und mindestens 3 Punkte in der emotionalen Domäne aufwiesen, zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten von Riociguat (OR: 1,95; 95 % KI: [1,194; 3,212]; p = 0,0063] für die physische Domäne; für die emotionale Domäne OR: 1,701; 95 % KI: [1,015; 2,852]; p = 0,0392).
• Nebenwirkungen
  • In der PATENT-1-Studie wurden unerwünschte Ereignisse (UE) lediglich bis 2 Tage nach Beendigung der Behandlung mit der Studienmedikation erfasst. Eine Datenauswertung 28 Tage nach Behandlungsende erfolgte jedoch nicht.
  • Die Häufigkeit der Patienten mit mindestens einem UE betrug im Riociguat-Arm 89,4 % und 85,7 % im Placebo-Arm. Schwerwiegende UE traten im Riociguat-Arm bei 11,4 % der Patienten gegenüber 18,3 % im Placebo-Arm auf. Im Riociguat-Arm unterbrachen 8 von 254 Patienten (3,1 %) aufgrund UE auf; im Placebo-Arm 7 von 126 Patienten (5,6 %). Ein statistisch signifikanter Unterschied wurde nicht festgestellt.
  • Zusammengenommen kann hinsichtlich der Nebenwirkungen aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Zusatznutzen hergeleitet werden.