Polatuzumab Vedotin (1) – Polivy®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung Daten der pivotalen, multizentrischen, mehrarmigen, offenen Phase-Ib/II-Studie GO29365 vorgelegt.

Erwachsene Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie GO29365 definiert als Zeit von Randomisierung bis Tod jeglicher Ursache.
  • Bis zum Datenschnitt vom 2. Januar 2020 verstarben 26 Patienten im Interventionsarm (65,0 %) und 29 im Vergleichsarm (72,5 %). Die mediane Überlebenszeit beträgt im Interventionsarm 12,4 Monate gegenüber 4,7 Monate im Vergleichsarm, bei einer medianen Nachbeobachtung der Studienarme von ca. 42 Monaten. Dies entspricht einer medianen Verlängerung um 7,7 Monate.
  • In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich stratifiziert für die Dauer des Ansprechens auf die letzte Therapie (≤ 12 vs. > 12 Monate) ein statistisch signifikanter Unterschied (Hazard Ratio (HR): 0,42; 95%-Konfidenzintervall (KI): [0,24; 0,73]; p-Wert = 0,0014) zum Vorteil von Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Bendamustin und Rituximab.
  • Für das Gesamtüberleben wird ein bedeutsamer Vorteil einer Behandlung mit Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Bendamustin und Rituximab festgestellt.
• Morbidität - Komplettes Ansprechen (CR)
  • Der Endpunkt komplettes Ansprechen (CR) war in der Studie GO 29365 definiert als die Häufigkeit des Erreichens eines kompletten Ansprechens der Patienten zum Zeitpunkt des Primary Response Assessment (6–8 Wochen nach dem Tag 1 des Zyklus 6 bzw. der letzten Gabe der Studienmedikation).
  • Ein komplettes Ansprechen (CR) lag bei 16 Patienten (40 %) des Interventionsarms und 7 Patienten (17,5 %) des Vergleichsarms vor. Der Unterschied ist statistisch signifikant zugunsten von Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Bendamustin und Rituximab.
  • Der Endpunkt komplettes Ansprechen (CR) ist ein wichtiger Prognosefaktor und relevant für die Therapieentscheidung. Ein CR verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme von Krankheitssymptomen ist für die Nutzenbewertung grundsätzlich relevant. In der Studie GO29365 wurde der Endpunkt CR anhand der modifizierten Lugano Kriterien durch bildgebende Verfahren erfasst. Die Erhebung des Endpunktes erfolgte somit nicht symptombezogen, sondern auf Basis von asymptomatischen Befunden. Valide Daten zur krankheitsbezogenen Symptomatik liegen aus der Studie GO29365 nicht vor.
  • Eine Validierung des CR als Surrogatparameter für patientenrelevante Endpunkte, z.B. Mortalität, liegt nicht vor. Deshalb wird das CR in der vorliegenden Bewertung als Endpunkt unklarer Relevanz eingestuft und nur ergänzend dargestellt. Es kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens abgeleitet werden.
• Lebensqualität
  • In der Studie GO29365 wurden keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben. Anhand der Studie GO29365 kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bezüglich der Lebensqualität getroffen werden.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Nahezu alle Patienten des Interventions- und Vergleichsarms haben ein unerwünschtes Ereignis erfahren. Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell Lymphom (DLBCL), die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen, liegen Ergebnisse der Studie GO29365 zum Gesamtüberleben, zur Morbidität und zu Nebenwirkungen gegenüber der Kombination Bendamustin mit Rituximab vor. Aus der mehrarmigen Studie wird für die Bewertung der randomisiert kontrollierte Vergleich der Studienarme C (Interventionsarm) und D (Vergleichsarm) herangezogen.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Bendamustin und Rituximab. Gegenüber einer Behandlung mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab zeigt sich ein bedeutsamer Vorteil.
  • Aus den vorliegenden Ergebnissen zum Morbiditätsendpunkt komplettes Ansprechen lässt sich keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten. Hinsichtlich der Symptomatik können die Ergebnisse zum Neuropathie-spezifischen Fragebogen TINAS aufgrund seiner fehlenden Validität nicht herangezogen werden.
  • Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie keine Daten erhoben, daher kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bezüglich der Lebensqualität getroffen werden.
  • Bei den Ergebnissen zu den Nebenwirkungen zeigen sich insgesamt keine bewertungsrelevanten Unterschiede.
  • In der Gesamtbewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens wird berücksichtigt, dass die Ergebnisse aus Studie GO29365 mit wesentlichen Unsicherheiten und Limitationen behaftet sind. Eine Unsicherheit der Studie GO29365 besteht in ihrer geringen Stichprobengröße von nur jeweils 40 in den Interventions- und Vergleichsarm eingeschlossenen Patienten. Entsprechend beruhen alle vorliegenden Effektschätzungen zu patientenrelevanten Endpunkten auf vergleichsweise geringen Fallzahlen. Insbesondere die Effektschätzung zum Gesamtüberleben beruht lediglich auf 26 Ereignissen im Interventionsarm und 29 Ereignissen im Vergleichsarm.
  • Weiterhin liegen Imbalancen bezüglich der Baselinecharakteristika der in die Studienarme eingeschlossenen Patienten vor. Insbesondere betrug der Anteil von Patienten mit einem IPI-Score (International Prognostic Index) von 4-5 im Interventionsarm 22,5 % und im Vergleichsarm 42,5 %. Eine Bulky-Erkrankung wiesen 25 % der Patienten im Interventionsarm und 37,5 % der Patienten im Vergleichsarm auf. Beide Charakteristika sind zumindest in frühen Therapielinien von prognostischer Relevanz. Diese zufälligen Imbalancen könnten somit zu einer Verzerrung zugunsten von Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Bendamustin und Rituximab führen.
  • Eine relevante Unsicherheit der Studie GO29365 besteht zudem darin, dass das im Vergleichsarm eingesetzte BR-Schema nicht den derzeit bevorzugten Behandlungsoptionen für nicht transplantierbare Patienten in der Zweitlinienbehandlung des r/r DLBCL im deutschen Versorgungskontext entspricht.
  • Schließlich wirkt sich limitierend aus, dass zu Morbidität und Lebensqualität anhand der Studie GO29365 keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens getroffen werden können.
  • Das Ausmaß der beschriebenen Limitationen und Unsicherheiten der vorliegenden Studienergebnisse wird in der Gesamtbetrachtung als derart bedeutsam eingeschätzt, dass es trotz des bedeutsamen Vorteils beim Gesamtüberleben eine Quantifizierung des Zusatznutzens insgesamt nicht erlaubt.