Niraparib (1) – Zejula®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie NOVA handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Niraparib im Vergleich zu Placebo in zwei unabhängigen Kohorten (gBRCAmut und non-gBRCAmut) bei erwachsenen Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärer Peritonealkarzinose, die sich nach einer Platin-basierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden, untersucht.

Niraparib als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, gering differenzierten serösen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärer Peritonealkarzinose, die sich nach einer Platinbasierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben war definiert als die Zeit zwischen Randomisierung und Tod durch jegliche Ursache.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (30. Mai 2016) wurde das mediane Überleben aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen in beiden Kohorten noch nicht erreicht.
  • Wegen der insgesamt wenigen Ereignisse bzw. des hohen Anteils an Zensierungen (> 80 %) zum Datenschnitt vom 30. Mai 2016 sind die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als unreif zu bewerten.
  • Die stratifizierte Analyse des OS zeigt in beiden Kohorten (gBRCAmut und non-gBRCAmut) keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Niraparib und Placebo (HR=0,91; 95 %-KI: [0,36; 2,28] bzw. HR = 0,74; 95 %-KI: [0,45; 1,20]).
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Der primäre Endpunkt „Progressionsfreies Überleben“ wurde definiert als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Zeitpunkt einer Krankheitsprogression oder des Todes durch jegliche Ursache, je nachdem, was früher eintrat.
  • In der gBRCAmut-Kohorte betrug das Hazard Ratio (HR) in der stratifizierten Analyse 0,27 (95 %-KI: [0,17; 0,41]; p < 0,0001). Das mittels Kaplan-Meier-Schätzer berechnete mediane PFS1 beträgt in der gBRCAmut-Kohorte mit Niraparib 21 Monate und in der Vergleichsgruppe 5,5 Monate. Daraus ergibt sich ein Unterschied von 15,5 Monaten zugunsten der Behandlung im Interventionsarm.
  • In der non-gBRCAmut-Kohorte betrug das Hazard Ratio (HR) 0,45 (95 %-KI: [0,34; 0,61]; p < 0,0001). Das mediane PFS1 lag im Niraparib-Arm bei 9,3 Monate und im Vergleichsarm bei 3,9 Monate. Daraus ergibt sich ein Unterschied von 5,4 Monaten zugunsten der Behandlung mit Niraparib.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Unter Berücksichtigung der genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • PRO-Instrumente (EQ-5D VAS und Neuropathie-Fragebogen (CIPN))
  • Es werden nur Daten zum Follow-Up-Erhebungszeitpunkt für diejenigen Frauen berichtet, bei denen der Studienarzt einen Progress attestierte. Daten aus dem Follow-up für alle Frauen, die die Therapie abgebrochen haben, liegen nicht vor.
  • Aufgrund des fehlenden Bezugs zur ITT-Population in der Auswertung der einzelnen Behandlungswochen und der damit verbundenen geringen Rücklaufquoten werden die Ergebnisse des EQ-5D-VAS und des Neuropathie-Fragebogens in der Nutzenbewertung nicht dargestellt und nicht berücksichtigt.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde auf Basis des FOSI-Fragebogens erhoben.
  • Es liegt keine Studie zur Bestimmung der psychometrischen Güte dieses Fragebogens vor.
  • Darüber hinaus kann abschließend nicht beurteilt werden, ob der FOSI alle für die Krankheit relevanten Symptome erfasst.
  • Die Skala erfasst weder die Häufigkeit noch die patientenspezifische Bedeutung der Symptome.
  • Zudem wurden für die FOSI ausschließlich aggregierte Ergebnisse vorgelegt; eine Auswertung der Einzelitems liegt nicht vor.
  • Daraus ergeben sich erhebliche Unsicherheiten bezüglich der Interpretierbarkeit der Ergebnisse.
  • Aus diesem Grund konnten die Ergebnisse dieses Endpunkts in der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt werden.
• Nebenwirkungen
  • Die Bezugspopulation war die Sicherheitspopulation, welche insgesamt aus 546 Patientinnen (n = 201 in der gBRCAmut-Kohorte und n = 345 in der non-BRCAmut-Kohorte) besteht.
  • Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Kohorten bei allen Studienteilnehmerinnen im Verumarm und bei fast allen Studienteilnehmerinnen im Placeboarm auf (gBRCAmut-Kohorte: Nirarib n=136 (100 %); Placebo n=61 (93,8); non-gBRCAmut-Kohorte: Niraparib n=231 (100 %); Placebo n=110 (96,5 %)).
  • Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse traten unter Niraparib bei 30% bzw. 31% der Patienten und unter Placebo bei 11% bzw. 17% auf. Damit sind diese Ereignisse in beiden Kohorten statistisch signifikant häufiger unter Niraparib als unter Placebo (gBRCAmut-Kohorte: RR = 2,9; 95 %-KI: [1,4; 6,0]; p=0,0055; non-gBRCAmut-Kohorte: RR=1,7; 95 %-KI: [1,1; 2,6]; p=0,0227).
  • Schwere Unerwünschte Ereignisse des NCI-CTCAE Grad ≥ 3 traten unter Niraparib bei 80% bzw. 71% der Patienten und unter Placebo bei 22% bzw. 24% auf. Diese Ereignisse zeigen ebenfalls in beiden Kohorten unter Niraparib Nachteile im Vergleich zu Placebo (gBRCAmut-Kohorte: RR=3,7; 95 %-KI: [2,3; 5,9]; p<0,0001; non-gBRCAmut-Kohorte: RR=3,0; 95 %-KI: [2,1; 4,2]; p<0,0001).
  • Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, traten unter Niraparib bei 13% bzw. 16% der Patienten und unter Placebo bei 2% bzw. 3% auf. Auch diese Ereignisse sind in beiden Kohorten unter Niraparib statistisch signifikant häufiger als unter Placebo (gBRCAmut-Kohorte: RR=8,6; 95 %-KI: [1,2; 63,1]; p=0,0342; non-gBRCAmut-Kohorte: RR=5,9; 95 %-KI [1,9;18,8]; p=0,0026).
  • Bei den Spezifischen Unerwünschten Ereignisse zeigt sich ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil von Niraparib im Vergleich zu Placebo bei Erkrankungen des Blutes und lymphatischen Systems (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie), Gefäßerkrankungen (Hypertension) und Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (Fatigue).
  • Trotz unterschiedlicher Behandlungszeiten in beiden Untersuchungsgruppen werden adäquate expositionsadjustierte Analysen (wie z.B. Time-to-Event Analysen) nicht vorgelegt. Das Verzerrungspotential der Sicherheitsendpunkte wird als hoch eingestuft, weil ein direkter Vergleich der UE anhand von unadjustierten Raten bzw. Effektschätzern erfolgt.
  • Zusammenfassend zeigten sich sowohl in der gBRCAmut-Kohorte als auch in der nongBRCAmut-Kohorte unter Niraparib höhere Risiken für das Auftreten von Schwerwiegenden UE, schweren UE (NCI-CTCAE-Grad ≥ 3), UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten und spezifischen UE.
  • Damit lässt sich insgesamt für die Endpunktkategorie unerwünschte Ereignisse ein deutlicher Nachteil für Niraparib hinsichtlich der Nebenwirkungen ableiten.