Lenvatinib (4) – Lenvima®

• Klinische Studien
  • KEYNOTE 775 / 309 ist eine multizentrische, offene, randomisierte kontrollierte Studie, in der Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Doxorubicin oder Paclitaxel verglichen wird.

Erwachsene Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, für die eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommen

• Im Ergebnis wird für Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie KEYNOTE 775 / 309 als die Zeit zwischen Randomisierung und Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache, definiert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab.
  • Diese Verlängerung der Überlebenszeit durch die Behandlung mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab gegenüber einer Behandlung mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben ist in der Studie KEYNOTE 775 / 309 definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression (festgestellt anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Das PFS war im Interventionsarm gegenüber dem Kontrollarm statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente „Krankheitsprogression“ erfolgt nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien). Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie KEYNOTE 775 / 309 mittels der Symptomskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 sowie des krankheitsspezifischen Zusatzmoduls für das Endometriumkarzinom EORTC QLQ-EN24 erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legte für diesen Endpunkt stetige Auswertungen (Mittelwertdifferenzen gegenüber Studienbeginn) vor, welche für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen werden.
  • Für die Endpunkte emotionale Funktion sowie soziale Funktion zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab. Das 95 %-Konfidenzintervall der SMD lag nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist.
  • Für den Endpunkt negatives Körperbild zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab. Das 95 %- Konfidenzintervall der SMD lag vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert.
  • Für den Endpunkt sexueller Genuss lagen keine verwertbaren Daten vor, da nur 18,2 % der Patientinnen in die Auswertung eingingen.
  • Für alle weiteren Endpunkte zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • In der Gesamtbetrachtung zeigte sich nur für einen einzigen Endpunkt ein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen: Positiver Effekt in dem Endpunkt „negatives Körperbild“. Vor dem Hintergrund der verschiedenen Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die in der Studie mittels der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24 untersucht worden sind, wird dieser eine Effekt als nicht hinreichend erachtet, um insgesamt von einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ausgehen zu können.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In der Studie KEYNOTE 775 / 309 traten in beiden Studienarmen bei nahezu allen Patientinnen UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab liegen Daten aus der offenen, randomisierten, kontrollierten Studie KEYNOTE 775 / 309 zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab. Das Ausmaß des Effektes wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
  • Hinsichtlich der Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und -EN24) zeigen sich positive Effekte der Therapie mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab hinsichtlich der Endpunkte Dyspnoe, Lymphödem, Kribbel-/Taubheitsgefühl, Geschmacksveränderung sowie Haarausfall sowie ein negativer Effekt hinsichtlich des Endpunkts Diarrhö. In Bezug auf die Symptomatik liegt in der Gesamtschau ein Vorteil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab vor. Hinsichtlich des Gesundheitszustands (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigen sich weder positive noch negative Effekte.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und -EN24) ergibt sich in der Gesamtschau aller Ergebnisse keine Verbesserung.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigen sich Nachteile von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab bei den schwerwiegenden UE und den Therapieabbrüchen aufgrund von UE. In Bezug auf die schweren UE liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen vor. Im Detail zeigen sich bei den spezifischen UE überwiegend negative Effekte von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab.
  • In der Gesamtschau zeigt sich eine deutliche Verbesserung im Gesamtüberleben. Zudem zeigen sich überwiegend Vorteile bei der Symptomatik. Demgegenüber stehen Nachteile bei den schwerwiegenden UE und den Therapieabbrüchen aufgrund von UE.