Lenvatinib (2) – Lenvima®

• Klinische Studien
  • Bei REFLECT handelt es sich um eine offene randomisierte kontrollierte Studie, in der Lenvatinib mit Sorafenib verglichen wird.

a) Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose ohne systemische Vortherapie

• Für Lenvatinib ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• In einer Abwägungsentscheidung aller positiven und negativen Effekte von Lenvatinib ergibt sich vor dem Hintergrund der beschriebenen deutlichen Unsicherheiten kein Zusatznutzen von Lenvatinib gegenüber Sorafenib für die Therapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose ohne systemische Vortherapie.
• Der Zusatznutzen ist somit nicht belegt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie REFLECT als primärer Endpunkt erhoben und war operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod, unabhängig von der Todesursache.
  • Für die Behandlung mit Lenvatinib zeigte sich gegenüber Sorafenib keine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität wird daher kein Zusatznutzen von Lenvatinib gegenüber Sorafenib festgestellt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde als sekundärer Endpunkt erhoben und war operationalisiert als Zeit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt einer dokumentierten Krankheitsprogression oder bis zum Zeitpunkt des Todes aufgrund jeglicher Ursache, abhängig davon, welches dieser beiden Ereignisse zuerst eintrat.
  • Das mediane PFS betrug 7,3 Monate im Lenvatinib-Arm gegenüber 3,6 Monaten im Sorafenib-Arm (absolute Differenz: 3,7 Monate), wobei der Unterschied statistisch signifikant ausfällt (Hazard Ratio (HR): 0,64; 95%-KI [0,55; 0,75], p < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt, da selbst bei einer Berücksichtigung des vorliegenden Ergebnisses zum PFS in der Gesamtbewertung die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens unverändert bliebe.
• Morbidität - Symptomatik - Diarrhö
  • Bei dem Endpunkt Diarrhö (EORTC-QLQ-C30) liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Lenvatinib bei einer absoluten Differenz von +1,9 Monaten vor (HR: 0,52; 95%-KI [0,440 0,62]; p < 0,001).
• Morbidität - Symptomatik - Schmerz
  • Beim Endpunkt Schmerz (EORTC-QLQ-C30) liegt ein statistisch signifikanter Unterschied von Lenvatinib gegenüber Sorafenib vor (HR: 0,81; 95%-KI [0,69; 0,95]; p < 0,009; absolute Differenz: +0,1 Monate). Dieser Effekt fällt jedoch nicht mehr als geringfügig aus.
  • Hinzu kommt, dass bei dem über den krankheitsspezifischen EORTC QLQ- HCC18 erfassten Endpunkt Schmerz kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Studienarmen vorliegt und die Effektrichtung hier sogar entgegengesetzt ausfällt (HR: 1,14; 95%-KI [0,96; 1,35]; p < 0,132).
  • Zusammenfassend ergibt sich für den Endpunkt Schmerz kein Zusatznutzen von Lenvatinib gegenüber Sorafenib.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • In der Studie REFLECT wurde der Gesundheitszustand anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Die Responderanalysen zeigen weder auf Basis einer MID von 7 noch von 10 Punkten keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand ist Zusatznutzen von Lenvatinib gegenüber Sorafenib nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Rollenfunktion
  • Für die Rollenfunktion (EORTC-QLQ-C30) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Lenvatinib mit einer absoluten Differenz von +0,1 Monaten (HR: 0,82; 95%-KI [0,70; 0,96]; p < 0,015).
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) traten in beiden Studienarmen nahezu bei jedem Patienten mindestens einmal auf.
  • Für die Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“, schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche wegen UE sind keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vorhanden.
  • Insgesamt liegen in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen bei den UE, schweren UE mit CTCAE-Grad ≥ 3 und SUE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen vor.
  • Bei den spezifischen UE ergeben sich für Lenvatinib sowohl statistisch signifikante Vorteile hinsichtlich Ausschlag, Alopezie und Diarrhö, als auch statistisch signifikante Nachteile hinsichtlich Hypothyreose, Erbrechen und Dysphonie.
  • Bei den spezifischen schweren UE mit CTCAE-Grad 3 oder 4 und den spezifischen schwerwiegenden UE ergeben sich für Lenvatinib statistisch signifikante Vorteile hinsichtlich Hand-Fuß-Syndrom, erhöhter Aspartataminotransferase und Hypokaliämie, als auch statistisch signifikante Nachteile hinsichtlich hepatischer Enzephalopathie, Hypertonie, Proteinurie und vermindertem Appetit.
• Gesamtbewertung
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Lenvatinib nicht belegt, da sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen zeigt.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität konnte für den Endpunkt Diarrhö ein geringer statistisch signifikanter Vorteil für die Behandlung mit Lenvatinib festgestellt werden.
  • Ebenso zeigten sich in der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität geringe statistisch signifikante Vorteile unter Lenvatinib in den Endpunkten Körperbild und Ernährung und nur ein geringfügiger Vorteil beim Endpunkt Rollenfunktion.
  • Die klinische Relevanz der gezeigten Vorteile bleibt unklar.
  • Dem stehen statistisch signifikante Nachteile unter Lenvatinib im Endpunkt kognitive Funktion in der Subgruppe der westlichen Regionen gegenüber.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Behandlungsarmen.
  • Die statistisch signifikanten Vorteile in den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität sind mit bedeutsamen Unsicherheiten behaftet, da ein hoher Anteil der Studienpopulation aus Asien und der pazifischen Region stammt.
  • Deutliche Unsicherheiten ergeben sich durch das offene Studiendesign, die Imbalancen bei den Patientencharakteristika zwischen den beiden Studienarmen und durch den hohen Anteil der Studienpopulation aus Asien und der pazifischen Region, da in der Indikation HCC im Vergleich zu Patienten in den westlichen Regionen besonders große Unterschiede in Ätiologie, Prognose und Krankheitsverlauf bestehen.

b) Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC mit Child-Pugh B ohne systemische Vortherapie

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• In seinem Dossier legt der pharmazeutische Unternehmer keine Daten für diese Patientengruppe vor.
• Ein Zusatznutzen ist für diese Patientengruppe daher nicht belegt.