Lenvatinib (1) – Lenvima®

• Klinische Studien
  • SELECT ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie mit dem Ziel, die Wirksamkeit von Lenvatinib (24 mg per os) gegenüber Placebo, in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) von 392 Patienten mit 131Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom und radiologisch belegter Krankheitsprogression innerhalb der letzten 12 Monate, zu vergleichen.

erwachsene Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das nicht auf eine Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat

• Mortalität
  • Der sekundäre Endpunkt der Studie SELECT, das Gesamtüberleben war definiert als die Zeit zwischen Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Weder zum Zeitpunkt der im Studienprotokoll geplanten primären Analyse des Gesamtüberlebens (1. Datenschnitt: 15. November 2013) noch zum Zeitpunkt der post-hoc durchgeführten, von der EMA erfragten Analyse (2. Datenschnitt: 15. Juni 2014) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Lenvatinib- und Placebo-Arm.
  • Patienten aus dem Placebo-Arm hatten nach Auftreten eines Progresses die Möglichkeit in den Lenvatinib-Arm zu wechseln (Crossover). Zum ersten Datenschnitt hatten bereits ca. 83 % der Patienten des Placebo-Arms zum Lenvatinib-Arm gewechselt; zum 2. Datenschnitt waren es ca. 88 %.
  • Zur Erhöhung der Ergebnissicherheit wurden für den Endpunkt Gesamtüberleben adjustierte Analysen mittels Rank Preserving Structural Failure Time Model (RPSFTM) durchgeführt. Die adjustierte Analyse zeigte ebenfalls beim 1. Datenschnitt keinen statistisch signifikanten Vorteil von Lenvatinib. Beim 2. Datenschnitt war ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Lenvatinib zu beobachten (Hazard Ratio: 0,53; 95 % KI: [0,34; 0,82], p = 0,0051).
  • Hinsichtlich einer Adjustierungsmethode für ein Crossover lässt sich nicht feststellen, dass derzeit ein wissenschaftlicher Konsens zu der Frage besteht, welche bestimmte Methode im Einzelfall besser geeignet sein könnte. Die Anwendung der Methode in Abhängigkeit von der Erfüllung der Grundannahmen ist im Dossier zu beschreiben und zu begründen. Der Nachweis, dass die Grundannahme eines vom Behandlungsbeginn unabhängigen Therapieeffektes im Verum- und Placebo-Arm erfüllt ist, wurde nicht im ausreichenden Umfang erbracht.
  • Auf die Limitationen des RPSFTM im vorliegenden Fall hat die EMA im Europäischen Öffentlichen Bewertungsbericht (EPAR) von Lenvatinib bereits hingewiesen und die Analysen lediglich als unterstützend bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Der primäre Endpunkt der Studie SELECT, das progressionsfreie Überleben, war definiert als Zeit ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Auftreten einer dokumentierten Krankheitsprogression oder bis zum Versterben, je nachdem, welches Ereignis zuerst erfolgte.
  • Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Lenvatinib im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,21; 95 % KI: [0,16; 0,28]; p ˂ 0,0001) bei einem medianen progressionsfreien Überleben von 18,3 Monaten im Lenvatinib-Arm und 3,6 Monaten im Placebo-Arm (absolute Differenz von 14,7 Monaten).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Weiterhin erfolgte die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" beim PFS nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität
  • Es liegen keine Daten zur Lebensqualität vor. Daher kann hinsichtlich der Lebensqualität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • Die unerwünschten Ereignisse (UE) wurden bis zu ihrer Besserung oder bis zu 30 Tage nach dem letzten Besuch des Patienten dokumentiert.
  • Die Analyse zum Datenschnitt am 15. November 2013 wurde anhand der Safety-Population durchgeführt, bestehend aus allen Patienten, die mindestens eine Dosierung einer Studienmedikation erhalten hatten (N = 392). Um dem Ungleichgewicht bezüglich der unterschiedlichen Behandlungsdauer in den beiden Behandlungsgruppen (mediane Behandlungsdauer 13,8 Monate unter Lenvatinib vs. ca. 3,9 Monate unter Placebo) zu begegnen, wurden im Dossier neben den nicht-zeitadjustierten (absolute Häufigkeiten) auch zeitadjustierte (time-to-event) Analysen dargestellt (Datenschnitt vom 15. März 2014).
  • Für die zeitadjustierten Analysen zeigt sich in der SELECT Studie für alle Sicherheitsendpunkte (UE, UE mit CTCAE-Grade 3 und 4, schwerwiegende UE und UE, die zum Therapieabbruch führten) ein statistisch signifikanter Nachteil für Lenvatinib im Vergleich zu Placebo. Die Hazard Ratios liegen zwischen 2,63 [95 % KI: 2,09; 3,32] für UE und 5,41 [95 % KI: 3,84; 7,64] für UE mit CTCAE-Grade 3 und 4.
  • Ergänzend zu den dargestellten Ergebnissen der Hauptanalyse sind die nicht-zeitadjustierten Ergebnisse für die Sicherheitsendpunkte dargestellt. Ein bedeutsamer Effekt zuungunsten von Lenvatinib zeigt sich hier ebenfalls (für beide Datenschnitte), auch wenn die unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiten in den beiden Behandlungsgruppen bei der Interpretation dieser Ergebnisse zu beachten sind.
  • Da in der Studie SELECT der Vergleich von Lenvatinib gegenüber Placebo erfolgte, ist ein höheres Schadensrisiko zu erwarten. Jedoch waren diese Ergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen maßgeblich für die Notwendigkeit der Erstellung eines Dosis/Toxizität-Managementplans, um die Dosierung auf täglicher Basis anpassen zu können. Die EMA befürwortete daher im EPAR, in Abhängigkeit vom Grad der Toxizität, die Anwendung eines Algorithmus für Dosisreduktionen/-unterbrechungen und ggf. das Absetzen von Lenvatinib. Zudem forderte die EMA eine zusätzliche Studie zur initialen Dosis durchzuführen.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.