Ivosidenib (2) – Tibsovo®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung Daten der pivotalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie ClarIDHy vorgelegt.
  • In dieser Studie wurde Ivosidenib gegenüber Placebo verglichen, wobei in beiden Studienarmen zusätzlich unterstützende Maßnahmen im Sinne einer Best-Supportive-Care (BSC) erlaubt waren.

Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation, die zuvor bereits mit mindestens einer systemischen Therapie behandelt worden sind

• Die Aussagekraft der Nachweise wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie ClarIDHy definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Die Analysen zum Gesamtüberleben basieren auf der ITT-Population, wodurch auch Patientinnen und Patienten aus dem Kontrollarm, die nach Krankheitsprogression in den Interventionsarm wechselten, einbezogen werden.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnitts vom 31. Mai 2020 waren 43 (70,5 %) der Patientinnen und Patienten vom Kontrollarm zu einer Behandlung mit Ivosidenib gewechselt.
  • In der Gesamtschau wird die Auswertung des Gesamtüberlebens mit dem RPSFT-Modell in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht berücksichtigt.
  • Bezogen auf die Analyse des Gesamtüberlebens basierend auf der ITT-Population zeigt sich eine Effektmodifikation für das Merkmal ECOG-Status zu Studienbeginn.
  • Da sich diese Effektmodifikation nicht bei weiteren Endpunkten der Studie ClarIDHy zeigt, wird die Aussagekraft des vorliegenden Subgruppenergebnisses für die Bewertung des Zusatznutzens insgesamt als nicht ausreichend erachtet und nicht herangezogen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS stellte den primären Endpunkt der Studie ClarIDHy dar und war operationalisiert als Zeit zwischen Randomisierung und erster nachgewiesener Krankheitsprogression (nach RECIST-Kriterien Version 1.1) oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintrat.
  • Das PFS war unter Ivosidenib + BSC gegenüber Placebo + BSC statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgt nach RECIST-V1.1-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Für die Interpretation der Ergebnisse zum PFS sind Daten zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität potenziell von Relevanz, insbesondere wenn, wie im vorliegenden Fall, eine radiologisch bestimmte Krankheitsprogression mit Auswirkungen auf die Morbidität und/oder Lebensqualität assoziiert wird.
  • Aus der Studie ClarIDHy liegen jedoch keine geeigneten Daten zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor.
  • Entsprechend kann nicht beurteilt werden, inwieweit der in der Studie ClarIDHy mittels bildgebenden Verfahren festgestellte Vorteil im PFS mit einem Vorteil bezüglich der Morbidität und/oder gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt PFS werden daher in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BIL21)
  • Daten zur patientenberichteten Symptomatik wurden in der Studie ClarIDHy mittels der Messinstrumente EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BIL21 erhoben.
  • Die Rücklaufquoten liegen jedoch unter 70 %, sodass die Aussagekraft der Ergebnisse als nicht belastbar anzusehen ist.
  • Die Daten sind daher nicht verwertbar und erlauben keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der von den Patientinnen und Patienten berichtete Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D erfasst.
  • Die Rücklaufquoten liegen jedoch auch hier unter 70 %, sodass die Daten als nicht verwertbar angesehen werden und keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens erlauben.
• Lebensqualität - Funktionsskalen (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BIL21)
  • Entsprechend den obigen Ausführungen zur Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BIL21) liegen auch zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität aufgrund von Rücklaufquoten unter 70 % keine verwertbaren Daten vor, die Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens erlauben.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • UE traten in der Studie ClarIDHy bei nahezu allen Patientinnen und Patienten auf.
  • Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Schwerwiegende UE (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Bei den Endpunkten schwerwiegende UE (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Fazit zu Nebenwirkungen
  • In der Gesamtbetrachtung ergeben sich hinsichtlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen für Ivosidenib + BSC keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
  • Im Detail liegen Vorteile in einzelnen spezifischen UE vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Ivosidenib als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation, die zuvor bereits mit mindestens einer systemischen Therapie behandelt worden sind, liegen die Ergebnisse der Studie ClarIDHy vor.
  • In der im Jahr 2021 abgeschlossenen Studie wurde Ivosidenib + BSC gegenüber Placebo + BSC verglichen.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität liegen für die patientenberichtete Symptomatik und den Gesundheitszustand mangels ausreichender Rücklaufquoten keine verwertbaren Daten vor, die Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens erlauben.
  • Auch bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen aufgrund unzureichender Rücklaufquoten keine verwertbaren Daten vor, die Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens erlauben.
  • Basierend auf den Ergebnissen zu den Nebenwirkungen ergeben sich für Ivosidenib + BSC weder positive noch negative Effekte in den Endpunkten SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE.
  • Im Detail zeigen sich Vorteile bei einzelnen spezifischen unerwünschten Ereignissen.