Encorafenib (1) – Braftovi®

• Klinische Studien
  • Bei der COLUMBUS Studie handelt es sich um eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische dreiarmige Phase-III-Studie.
  • Bei der Studie coBRIM handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, multizentrische zweiarmige Phase-III-Studie.

a) Erwachsene nicht-vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

• Für nicht-vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Encorafenib in Kombination mit Binimetinib und Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib (Hazard Ratio: 0,87 [0,60; 1,24], p-Wert = k. A.). Ein Zusatznutzen von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib gegenüber Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib ist somit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
• Morbidität
  • Für den Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied (Hazard Ratio: 0,81 [0,57; 1,13], p-Wert = k. A.).
  • Die vorgelegten Daten zu patientenberichteten Endpunkten in den Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität werden aufgrund von unterschiedlichen Erhebungsstrategien in den Studien COLUMBUS und coBRIM als nicht verwertbar angesehen.
  • Aufgrund der unterschiedlichen Erhebungsstrategien in den Studien COLUMBUS und coBRIM und deren unklaren Auswirkungen, werden die Daten zur Krankheitssymptomatik im Rahmen eines indirekten Vergleichs insgesamt als nicht verwertbar angesehen.
  • Die im Zusammenhang mit der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Einschränkungen der Daten aufgrund unterschiedlicher Messstrategien in den Studien COLUMBUS und coBRIM treffen gleichermaßen auf die Erhebung des Gesundheitszustands zu.
• Lebensqualität
  • Die im Zusammenhang mit der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Einschränkungen der Daten aufgrund unterschiedlicher Messstrategien in den Studien COLUMBUS und coBRIM treffen gleichermaßen auf die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu.
  • Daher werden die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, entsprechend der Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“, als nicht verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen
  • Zwischen den Brückenarmen der beiden Studien COLUMBUS und coBRIM zeigen sich Unterschiede bei den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen.
  • In der Studie COLUMBUS wurden im Vemurafenib-Arm bei allen Endpunkten zu den Nebenwirkungen höhere Raten an Ereignissen beobachtet als im Brückenarm der Studie coBRIM.
  • Deutliche Unsicherheiten ergeben sich hinsichtlich der Nebenwirkungen. Zum einen aufgrund der unterschiedlichen Studiendurchführung hinsichtlich der Weiterbehandlung mit Vemurafenib nach Progression, zum anderen aufgrund des hohen Anteils an potenziell informativen Zensierungen hinsichtlich der Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3).
  • Zudem ergibt sich eine Unsicherheit bezüglich des Endpunkts Abbruch wegen UE aufgrund des im Gegensatz zur coBRIM-Studie offenen Studiendesigns der COLUMBUS-Studie.
  • Zu weiteren Unsicherheiten führt die unvollständige Datenlage zu den spezifischen Nebenwirkungen.
  • Zusammenfassend ist festzustellen, dass deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Nebenwirkungen bestehen, sodass auf Basis des vorgelegten indirekten Vergleichs eine Bewertung der unerwünschten Ereignisse nicht möglich ist.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation liegen Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib vor.
  • Auf Basis des indirekten Vergleichs sind einzig die Ergebnisse zur Mortalität hinreichend aussagekräftig.
  • In der Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen ist somit eine Bewertung der unerwünschten Ereignisse auf Basis des indirekten Vergleichs nicht möglich.
  • Ein Zusatznutzen von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib gegenüber Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib zur Behandlung von nicht-vorbehandelten Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation ist somit nicht belegt.

b) Erwachsene vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

• Für vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Für vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden keine relevanten Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt.