Dolutegravir (4) – Tivicay®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ODYSSEY handelt es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie, in der eine antiretrovirale Therapie (ART) aus Dolutegravir und zwei nukleosidischen oder nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) gegenüber einer „Standard of Care“-Therapie (SOC) verglichen wurde.
  • Diese SOC war zusammengesetzt aus einer nicht Dolutegravir-basierten ART aus zwei NRTI und einem geboosterten Protease-Inhibitor oder einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor oder einem anderen Integrase-Inhibitor.

a) Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis < 18 Jahren mit HIV-Infektion (therapienaiv)

• Für therapienaive Kinder mit HIV im Alter von 6 bis < 12 Jahren, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren aufweisen, wurde für Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln Atazanavir plus Ritonavir in Kombination mit Abacavir plus Emtricitabin oder in Kombination mit Abacavir plus Lamivudin als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt.
• Für therapienaive Jugendlichen mit HIV im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren aufweisen, wurde für Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln Rilpivirin in Kombination mit Tenofoviralafenamid plus Emtricitabin oder in Kombination mit Abacavir plus Lamivudin als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt.
• In der Studie ODYSSEY erhielten 145 von 157 (92 %) der therapienaiven Kinder und Jugendlichen im Kontrollarm eine ART basierend auf Efavirenz.
• Die Behandlung mit Efavirenz-haltigen Therapieregimen entspricht keiner adäquaten Umsetzung der vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie für therapienaive Kinder und Jugendliche mit HIV-Infektion.
• Da in der Studie ODYSSEY ein Großteil der therapienaiven Kinder und Jugendlichen mit Efavirenz-haltigen Therapieregimen behandelt wurde, ist die Studie für diese Patientengruppe nicht für die Nutzenbewertung geeignet, da die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht umgesetzt wurde.

b) Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis < 18 Jahren mit HIV-Infektion (therapieerfahren)

• Die Kohorte B der Studie ODYSSEY umfasst therapieerfahrene Kinder und Jugendliche < 18 Jahren mit HIV-1-Infektion ohne Integraseinhibitor-Resistenz mit einem Körpergewicht ≥ 14 kg für die aufgrund Therapieversagen eine Zweitlinien-ART angezeigt war.
• Aufgrund der Änderung der Dosierung in der Fachinformation erfolgten im Interventionsarm der Studie ODYSSEY entsprechende Anpassungen der Dosierung von Dolutegravir (DTG).
• Demnach wurden in der Studie ODYSSEY nur Kinder und Jugendliche ab 40 kg Körpergewicht von Beginn an gemäß aktueller Zulassung dosiert.
• Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 20 bis < 40 kg war eine Dosierung gemäß aktueller Zulassung ab Mai 2018 zwar möglich, der Anteil dieser Teilpopulation kann jedoch nicht abschließend beurteilt werden.
• Aus der Studie ODYSSEY entspricht deswegen nur eine Teilpopulation unbekannter Größe dem zugelassenen Anwendungsgebiet.
• Aufgrund des substanziellen Teils der relevanten Studienpopulation, welche nicht gemäß den aktuellen Fachinformationen von Dolutegravir behandelt worden ist, zieht der pharmazeutische Unternehmer die Studie ODYSSEY nicht für die Nutzenbewertung heran.

• Mit dem Dossier wurden durch den pharmazeutischen Unternehmer für die Bewertung des Zusatznutzens von Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für keine der bestimmten Patientengruppen bewertbare Daten vorgelegt.
• Aufgrund der in der Prüfung des IQWiG festgestellten fehlenden Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei therapienaiven Kindern und Jugendlichen sowie der zum Teil nicht-fachinformationskonformen Dosierung von Dolutegravir bei therapieerfahrenen Kindern und Jugendlichen unter Berücksichtigung des fehlenden Zugriffs auf detaillierte Patientendaten seitens des pharmazeutischen Unternehmers, ist die Studie ODYSSEY jedoch nicht für die Ableitung eines Zusatznutzens geeignet.
• Auch wenn die Studie ODYSSEY neue wissenschaftliche Erkenntnisse für Kinder und Jugendliche mit HIV im Alter von 6 bis < 18 Jahren darstellt, werden auf Grund der in Prüfung des IQWiG festgestellten fehlenden Eignung der Studie die Ergebnisse der Studie nicht als neue Evidenz im vorliegenden Anwendungsgebiet angesehen.
• Fazit
  • Die Studie ODYSSEY ist eine bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren durchgeführte randomisierte, kontrollierte Studie, welche erstmalig direktvergleichende Evidenz im vorliegenden Anwendungsgebiet der HIV-Infektion in dieser Altersgruppe generiert.
  • Es wurden Endpunkte zur Morbidität wie z.B. das virologische Versagen bzw. Ansprechen und AIDS-definierenden Ereignisse (WHO Grad 3 und 4), zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen erhoben.