Dolutegravir (1) – Tivicay®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens die Studien SPRING-1, SINGLE, SAILING sowie VIKING-PILOT und VIKING-3 eingereicht.
  • Die Studie SPRING-1 ist eine multizentrische, randomisierte und kontrollierte Phase IIb-Dosisfindungsstudie mit vierarmigem Paralleldesign, bei der eine partielle Verblindung vorgenommen wurde.
  • Bei der Studie SINGLE handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multizentrische Phase III-Studie, in der 844 therapienaive, HIV-1 infizierte Erwachsene untersucht wurden.
  • Die Bewertung des Zusatznutzens von Dolutegravir für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor die erste Therapieoption darstellt, erfolgt auf der Grundlage der multizentrischen, randomisierten und kontrollierten, doppelblinden Phase III-Studie SAILING.

a) nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene

• Für nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene liegt ein Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer Kombinationstherapie aus Efavirenz in Kombination mit zwei Nukleosid-/Nukleotidanaloga (Tenofovirdisoproxil plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin), vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie „Beleg“ eingeordnet.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Dolutegravir für nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufes und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität mit einer insgesamt geringen Ereignisrate waren die Ergebnisunterschiede weder in den beiden Einzelstudien noch in der Meta-Analyse zum Auswertungszeitpunkt 96 Wochen statistisch signifikant.
  • Ein Zusatznutzen oder größerer Schaden von Dolutegravir im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer Kombinationstherapie aus Efavirenz in Kombination mit zwei Nukleosid-/Nukleotidanaloga (Tenofovirdisoproxil plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin), ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC Klasse C Ereignisse), ergänzend Virologisches Ansprechen (Viruslast < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) und CD4-Zellzahl
  • Für den hier zu betrachtenden Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse zeigt sich zum Auswertungszeitpunkt 96 Wochen weder in den Einzelstudien noch in der meta-analytischen Betrachtung ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Dolutegravir- und der Vergleichsgruppe.
  • Sowohl in den Einzelstudien als auch in der Meta-Analyse zeigt sich für den Endpunkt virologisches Ansprechen ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Dolutegravir (Meta-Analyse: RR = 1,12 [1,04; 1,21]; ARR = -8,2 %).
  • Für die CD4-Zellzahl ergab sich in der Studie SINGLE und in der Meta-Analyse der beiden Studien ein statistisch signifikanter Anstieg zugunsten von Dolutegravir.
  • Abschließend lässt sich aus Sicht des G-BA feststellen, dass der für den validierten, patientenrelevanten Surrogatendpunkt virologisches Ansprechen bestehende signifikante, in seiner Stärke jedoch moderate Vorteil von Dolutegravir eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens darstellt.
• Morbidität - HIV-Symptomatik (Symptom Distress Module [SDM])
  • Der Endpunkt SDM wurde nur in der Studie SINGLE erhoben.
  • Hier zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, sodass ein Zusatznutzen von Dolutegravir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist.
• Lebensqualität
  • In der Studie SPRING-1 wurden keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.
  • In der Studie SINGLE wurden über das generische Instrument European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) die mittleren Änderungen des Summenscore, basierend auf den fünf Dimensionen und der visuellen Analog-Skala (VAS), ermittelt.
  • Es liegen keine ausreichenden Daten zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor.
  • Ein Zusatznutzen von Dolutegravir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher für die gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Während bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen Grad 3-4 (DAIDS), psychiatrischen Erkrankungen sowie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen ein größerer bzw. geringerer Schaden von Dolutegravir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist, zeigen sich in der meta-analytischen Betrachtung in der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende/ schwere Nebenwirkungen Belege für einen geringeren Schaden von Dolutegravir für die Endpunkte Abbruch wegen UE, Hautausschlag sowie für Erkrankungen des Nervensystems von jeweils beträchtlichem Ausmaß.
  • Für den Endpunkt schwere unerwünschte Ereignisse Grad 3-4 (DAIDS) konnte aufgrund vorliegender Heterogenität zwischen den Studien kein gemeinsamer Schätzer berechnet werden.
  • Aus den im Dossier dargestellten Ergebnissen zu den Abbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse kann nicht für alle Patienten der Schweregrad dieser Ereignisse festgestellt werden.
• Fazit
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, bewertet der G-BA die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen für die Endpunkte Abbruch wegen UE, Hautausschlag (PT) sowie Erkrankungen des Nervensystems (SOC) für männliche Patienten unter Berücksichtigung der getroffenen Feststellungen zum virologischen Ansprechen und der weiteren Daten zur Gesamtmortalität, Morbidität und Lebensqualität als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer Kombinationstherapie aus Efavirenz in Kombination mit zwei Nukleosid-/Nukleotidanaloga (Tenofovirdisoproxil plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin), bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch die bedeutsame Vermeidung nicht schwerwiegender / schwerer Nebenwirkungen für nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene mit einer HIV-Infektion, insbesondere vor dem Hintergrund des Erkrankungsverlaufes mit der Erfordernis einer lebenslangen Therapie.

b) nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Jugendliche ab 12 Jahren

• Für nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Jugendliche ab 12 Jahren, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind, gilt der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Efavirenz in Kombination mit Abacavir plus Lamivudin als nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer hat für diese Patientengruppe keine Daten vorgelegt, sodass der Nachweis des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Efavirenz in Kombination mit Abacavir plus Lamivudin in dieser Patientenpopulation als nicht erbracht angesehen wird.

c) antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor die erste Therapieoption darstellt

• Für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor die erste Therapieoption darstellt, liegt ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Raltegravir in Kombination mit einer individuellen Backbone-Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel, insbesondere Therapieversagen aufgrund eines virologischen Versagens und etwaig einhergehender Resistenzbildung oder aufgrund von Nebenwirkungen, vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie „Hinweis“ eingeordnet.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Dolutegravir für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor die erste Therapieoption darstellt, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufes und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Mortalität
  • Die Studie SAILING zeigt mit wenigen Ereignissen bei der Gesamtmortalität kein statistisch signifikantes Ergebnis.
  • Ein Zusatznutzen oder größerer Schaden von Dolutegravir im Vergleich zu Raltegravir ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC Klasse C Ereignisse), ergänzend Virologisches Ansprechen (Viruslast < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) und CD4-Zellzahl
  • Die Beurteilung der Morbiditätsdaten der Studie SAILING erfolgt analog der für die Studien SPRING-1 und SINGLE gewählten Bewertungskriterien, auf die an dieser Stelle verwiesen wird.
  • Für den hier zu betrachtenden Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse zeigt sich zum Auswertungszeitpunkt 48 Wochen auf Basis der geringen Ereigniszahl kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der mit Dolutegravir und mit Raltegravir behandelten Gruppe.
  • Für den Endpunkt virologisches Ansprechen liegt ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Dolutegravir vor (RR = 1,14 [1,04; 1,24]; ARR = -7,2 %).
  • Bezüglich der CD4-Zellzahl liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor.
• Morbidität - HIV-Symptomatik (Symptom Distress Module [SDM])
  • Der Endpunkt HIV-Symptomatik (Symptom Distress Module [SDM]) wurde in der Studie nicht erhoben.
  • Daher ist ein Zusatznutzen von Dolutegravir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Lebensqualität
  • In der Studie SAILING wurden Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ebenfalls mit dem generischen Instrument European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) erhoben.
  • Die in Analogie zur Studie SINGLE erfassten Werte lassen keine adäquate Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu.
  • Ein Zusatznutzen von Dolutegravir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher für die gesundheitsbezogene Lebensqualität auch für die Teilpopulation der antiretroviral vorbehandelten Patienten, für die eine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor die erste Therapieoption darstellt, nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für diese zeigt sich in der Studie SAILING ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Dolutegravir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems (SOC) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Jedoch ist jeweils ein Beleg auf eine Effektmodifikation durch die Merkmale Alter und Ethnie zu verzeichnen.
  • Für die über 50-Jährigen ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden durch Dolutegravir (RR = 0,45 [0,23; 0,89]; ARR = 14,0 %).
• Fazit
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, bewertet der G-BA die Ergebnisse zu den Endpunkten virologisches Ansprechen, schwere unerwünschte Ereignisse Grad 3-4 (DAIDS) und Erkrankungen des Nervensystems (SOC) für die Subgruppe der über 50-Jährigen unter Berücksichtigung der Daten zur Gesamtmortalität, Morbidität und Lebensqualität als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Raltegravir in Kombination mit einer individuellen Backbone-Therapie bisher nicht erreichte moderate, mehr als nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, maßgeblich begründet durch die relevante Vermeidung von Nebenwirkungen für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor die erste Therapieoption darstellt, insbesondere vor dem Hintergrund des Erkrankungsverlaufes mit der Erfordernis eines lebenslangen Therapie.

d) antiretrovirale vorbehandelte Erwachsene, für die eine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor eine nachrangige Therapieoption darstellt

• Für antiretrovirale vorbehandelte Erwachsene, für die eine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor eine nachrangige Therapieoption darstellt, liegt kein Beleg für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Individuelle antiretrovirale Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel, insbesondere Therapieversagen aufgrund eines virologischen Versagens und etwaig einhergehender Resistenzbildung oder aufgrund von Nebenwirkungen, vor.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Individuelle antiretrovirale Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel, insbesondere Therapieversagen aufgrund eines virologischen Versagens und etwaig einhergehender Resistenzbildung oder aufgrund von Nebenwirkungen, hat der pharmazeutische Unternehmer für antiretrovirale vorbehandelte Erwachsene, für die eine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor eine nachrangige Therapieoption darstellt, keine Daten für einen Vergleich von Dolutegravir mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt, so dass der Nachweis des Zusatznutzens in dieser Patientenpopulation als nicht erbracht angesehen wird.

e) antiretroviral vorbehandelte Jugendliche ab 12 Jahren

• Für antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte Jugendliche ab 12 Jahren gilt der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Individuelle antiretrovirale Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel, insbesondere Therapieversagen aufgrund eines virologischen Versagens und etwaig einhergehender Resistenzbildung oder aufgrund von Nebenwirkungen, als nicht belegt.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Individuelle antiretrovirale Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel, insbesondere Therapieversagen aufgrund eines virologischen Versagens und etwaig einhergehender Resistenzbildung oder aufgrund von Nebenwirkungen, hat der pharmazeutische Unternehmer für antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte Jugendliche ab 12 Jahren keine Daten für einen Vergleich von Dolutegravir mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt, so dass der Nachweis des Zusatznutzens in dieser Patientenpopulation als nicht erbracht angesehen wird.