Dolutegravir (2) – Tivicay®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie SINGLE handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multizentrische Phase III-Studie, in der 844 therapienaive, HIV-1 infizierte Erwachsene untersucht wurden.
  • Bei der Studie SAILING handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie bei erwachsenen HIV-Infizierten und ART-vorbehandelten Patienten, Therapiegruppen Dolutegravir (N = 360), Raltegravir (N = 364), jeweils mit einer aufgrund der jeweiligen Resistenzen bestimmten individuellen Hintergrundtherapie.

a) nicht antiretroviral vorbehandelte HIV ‐ 1 infizierte Kinder im Alter von ≥ 6 Jahre bis < 12 Jahren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Der pharmazeutische Unternehmer hat in seinem Dossier keine Daten für die Untersuchung von Dolutegravir bei therapienaiven Kindern im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren vorgelegt.
• Eine Übertragung des Zusatznutzens von Dolutegravir bei therapienaiven Erwachsenen auf die Patientengruppe der therapienaiven Kinder ist auf Basis der für die Nutzenbewertung für Erwachsene zugrundeliegenden Studien SINGLE und SPRING-1 nicht gerechtfertigt.
• Im Zuge des Stellungnahmeverfahrens hat der pharmazeutische Unternehmer Auswertungen dieser Patienten vorgelegt. Die vorgelegten Daten sind allerdings unvollständig. Zum einen sind die Patientencharakteristika nicht dargestellt. Zum anderen legt der pharmazeutische Unternehmer nicht für alle patientenrelevanten Endpunkte Auswertungen vor. Es fehlen Analysen für die Endpunkte schwere unerwünschte Ereignisse (UE) Grad 3–4 (Division of AIDS [DAIDS]), psychiatrische Erkrankungen (System Organ Class [SOC]) und Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (SOC).
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Ein Zusatznutzen ist nicht belegt. Für therapienaive Kinder im Alter von ≥ 6 Jahren bis < 12 Jahren liegt kein Beleg für einen Zusatznutzen vor.
  • Eine Übertragung der Evidenz aus den Studien mit erwachsenen Patienten ist nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Hinblick auf die Nutzenbewertung nicht ausreichend begründet.

b) antiretroviral vorbehandelte HIV ‐ 1 infizierte Kinder im Alter von ≥ 6 Jahre bis < 12 Jahren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Eine Übertragung des Zusatznutzens von Dolutegravir bei therapieerfahrenen Erwachsenen auf die Patientengruppe der vorbehandelten Kinder ist auf Basis der SAILING - Studie nicht gerechtfertigt, insbesondere da die Studienpopulationen der Erwachsenen- und Kinderstudien nicht ausreichend sicher vergleichbar sind.
• Es wird nicht gezeigt, dass für die Kinder in der Studie 0193 Integraseinhibitoren die erste Therapieoption im Sinne einer patientenindividuellen antiretroviralen Therapie darstellen, so dass der Vergleich mit den Ergebnissen der Nutzenbewertung für vorbehandelte erwachsene Patienten nicht möglich ist.
• Es fehlt die Voraussetzung, dass Raltegravir ausreichend sicher eine geeignete zweckmäßige Vergleichstherapie für vorbehandelte Kinder wäre.
• Für die in der 1093 untersuchten Kinder lag die Rate von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen mit 13 % (3 von 23 Patienten) über der für Erwachsene beobachteten von 9,2 % (33 von 375 Patienten), wobei aufgrund der geringen Fallzahl in der Kinder-Studie 1093 die Vergleichbarkeit der Raten begrenzt ist.
• Weiterhin unterscheiden sich die Patientencharakteristika bei der Ausgangsviruslast, die in den Kinderstudien höher war als in den Erwachsenen-Studien. Dies erschwert insofern ebenfalls eine ausreichend sichere Übertragung der Evidenz, da von anderen HIV-Arzneimitteln bekannt ist, dass die Viruslast einen Einfluss auf die Wirksamkeit hat.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für therapieerfahrene Kinder im Alter von ≥ 6 Jahren bis < 12 Jahren liegt kein Beleg für einen Zusatznutzen vor.
  • Eine Übertragung der Evidenz nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Hinblick auf die Nutzenbewertung wurde nicht ausreichend sicher begründet.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Studie im Anwendungsgebiet war insbesondere wegen der Unterschiede zwischen den Erwachsenen und Kinder-Studien beim Baseline-Charakteristikum „Ausgangsviruslast“ und darüber hinaus wegen der im Vergleich zu Erwachsenen mäßig erhöhten Rate von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen unter Dolutegravir nicht mit ausreichender Sicherheit für eine Übertragung des für erwachsene Patienten festgestellten Zusatznutzens auf Kinder geeignet.