Dabrafenib (4) – Tafinlar®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Dabrafenib legte der pharmazeutische Unternehmer die pivotale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie COMBI-AD (BRF115532) vor.

Erwachsene Patienten nach vollständiger Resektion des BRAF-V600-Mutation-positiven Melanoms im Stadium III zur adjuvanten Behandlung

• In der Gesamtschau wird ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Im Ergebnis wird für Dabrafenib in Kombination mit Trametinib zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Die Behandlung mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib führt im Vergleich zu Placebo (beobachtendes Abwarten) zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (Hazard Ration (HR): 0,52 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,37; 0,73]; p-Wert: < 0,001).
  • Zum vorliegenden Datenschnitt waren im Dabrafenib + Trametinib-Arm 60 Patienten (13,7 %) und im Placebo-Arm 93 Patienten (21,5 %) verstorben, so dass die mediane Überlebenszeit in beiden Behandlungsarmen noch nicht erreicht wurde.
  • Durch die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib wird gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens erreicht.
• Morbidität - Rezidive / Rezidivfreies Überleben (RFS, Recurrence-free Survival)
  • Die Endpunkte Rezidive und RFS umfassen folgende Einzelkomponenten:
  • - Lokales / regionales Rezidiv
  • - Fernmetastasen
  • - Zweites primäres Melanom
  • - Tod (jeglicher Ursache)
  • Rezidive (Ereignisrate)
  • Für den Endpunkt Rezidive zeigt sich zum 1. Datenschnitt ein statistisch signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie aus Dabrafenib mit Trametinib gegenüber Placebo (Relatives Risiko (RR): 0,66; 95 %-KI [0,57; 0,76]; p-Wert: < 0,001). Dieses Ergebnis wird mit dem 2. Datenschnitt bestätigt.
  • Rezidivfreies Überleben (RFS)
  • Es zeigt sich für Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegenüber Placebo zum 1. Datenschnitt eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Tod (HR: 0,43; 95 %-KI [0,35; 0,53]; p-Wert: < 0,001). Im Dabrafenib + Trametinib-Arm wurde die mediane Zeit bis zum Ereignis noch nicht erreicht, im Placebo-Arm beträgt diese 16,6 Monate. Die Ergebnisse des 1. Datenschnittes werden mit dem 2. Datenschnitt bestätigt.
  • Insgesamt ergibt sich in den Endpunkten Rezidive und RFS ein sehr deutlicher, klinisch relevanter Vorteil von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • In den Analysen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für den Endpunkt Gesundheitszustand nicht belegt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie COMBI-AD nicht untersucht. Ein Zusatznutzen von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib ist für diese Endpunktkategorie somit nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere UE (CTCAE ≥ 3), Therapieabbruch aufgrund von UE
  • Es traten statistisch signifikant mehr SUE, schwere UE (CTCAE ≥ 3) und Therapieabbrüchen aufgrund von UE unter der Behandlung mit Dabrafenib im Kombination mit Trametinib im Vergleich zu Placebo (beobachtendes Abwarten) auf.
  • Spezifische UE
  • Im Detail traten unter der Behandlung mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib schwerwiegende Augenerkrankungen, schwerwiegendes Fieber und Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes (CTCAE ≥ 3) statistisch signifikant häufiger als unter Placebo auf. Damit liegen für diese Endpunkte statistisch signifikante Effekte zu Ungunsten der Kombinationstherapie gegenüber Placebo (beobachtendes Abwarten) vor.
  • In der Gesamtschau zeigen die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen relevante Nachteile für die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten. Die Kombinationstherapie ist durch eine deutliche Zunahme von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen gekennzeichnet.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Die Kombinationstherapie führt im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten zu einer statistisch signifikanten, deutlichen Verbesserung des Gesamtüberlebens.
  • Für die Endpunkte Rezidive und Rezidivfreies Überleben zeigen sich ebenfalls statistisch signifikante, sehr deutliche Vorteile von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegenüber beobachtendem Abwarten. Die Vermeidung von Rezidiven stellt ein essentielles Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation dar.
  • Hinsichtlich des patientenberichteten Endpunktes „Gesundheitszustand“ lässt sich weder ein Vorteil noch ein Nachteil für die Behandlung mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib feststellen.
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie COMBI-AD nicht erhoben.
  • Bei den Nebenwirkungen ergeben sich für die Kombinationstherapie relevante Nachteile aufgrund einer deutlichen Zunahme von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu allen patientenrelevanten Endpunkten stehen den in der vorliegenden adjuvanten Therapiesituation besonders relevanten positiven Effekten hinsichtlich der Verlängerung des Gesamtüberlebens und der Vermeidung von Rezidiven relevante Nachteile bei den Nebenwirkungen gegenüber. Die Nachteile werden vor dem Hintergrund des vorliegenden kurativen Therapieanspruches gewichtet.