Dabrafenib (2) – Tafinlar®

• Klinische Studien
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens der Kombination von Dabrafenib mit Trametinib legte der pharmazeutische Unternehmer Daten aus der randomisierten, offenen, multizentrischen, aktiv kontrollierten Studie COMBI-v (MEK116513) vor, in der die Dabrafenib-Trametinib-Kombination direkt mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Vemurafenib verglichen wurde.

Erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

• Für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens der Kombination von Dabrafenib mit Trametinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• In Abwägung der erörterten Aspekte wird die Aussagesicherheit der Ergebnisse in der vorliegenden Bewertung als Hinweis eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für die Behandlung mit der Dabrafenib-Trametinib-Kombination zeigte sich für die Gesamtpopulation zum ersten Datenschnitt eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Vemurafenib (Hazard Ratio (HR): 0,69, 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,53; 0,89]; p = 0,005), wobei die mediane Überlebenszeit im Interventionsarm noch nicht erreicht wurde (95%-KI [18,3; n.e.]).
  • Eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Dabrafenib-Trametinib-Arm zeigte sich gegenüber dem Vergleichsarm für die Gesamtpopulation auch zum zweiten Datenschnitt (HR: 0,66, 95%-KI [0,53; 0,81]; p < 0,001) mit einer medianen Überlebenszeit im Dabrafenib-Trametinib-Arm von 25,6 Monaten gegenüber 18,0 Monaten im Vemurafenib-Arm (Absolute Differenz: +7,6 Monate).
  • Diese Ergebnisse für die Gesamtpopulation werden als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer bewertet, womit auf Endpunktebene ein beträchtlicher Zusatznutzen der Dabrafenib-Trametinib-Kombination im Vergleich zu Vemurafenib festgestellt wird.
  • Die Subgruppenanalyse für den Endpunkt Gesamtüberleben ergab für beide Datenschnitte einen Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“. Demnach wiesen Frauen in beiden Datenschnitten bessere Ergebnisse auf als Männer: Das Hazard Ratio betrug für die Subgruppe der weiblichen Patienten im ersten Datenschnitt 0,46 (95%-KI [0,30; 0,71]; p < 0,001) und im zweiten Datenschnitt 0,48 (95%-KI [0,35; 0,67]; p < 0,001).
  • Für die Subgruppe der männlichen Patienten ergab die Subgruppenanalyse dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Interventions- und Vemurafenib-Arm; das Hazard Ratio betrug im ersten Datenschnitt 0,87 (95%-KI [0,62; 1,22]; p = 0,420) und im zweiten Datenschnitt 0,82 (95%-KI 95%-KI [0,62; 1,09]; p = 0,168).
  • Unter Berücksichtigung dieser Aspekte und angesichts verbliebener Unsicherheiten, insbesondere bezüglich weiterer möglicher geschlechtsassoziierter jedoch nicht notwendiger Weise in einem kausalen Zusammenhang zum biologischen Geschlecht stehender Einflussfaktoren, sowie einer Imbalance der Geschlechterverteilung zwischen den beiden Studienarmen trotz Randomisierung, wurde der Zusatznutzen für diesen Endpunkt trotz der beobachteten Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht auf der Grundlage der Gesamtpopulation bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug für die Gesamtpopulation 11,4 Monate für die Dabrafenib-Trametinib-Kombination gegenüber 7,3 Monaten im Vermurafenib-Arm. Der Unterschied ist statistisch signifikant (HR 0,56, 95%-KI [0,46; 0,69], p < 0,001).
  • Auch beim PFS zeigte sich in der Subgruppenanalyse ein Beleg für eine signifikante geschlechtsspezifische Interaktion (p < 0,001): Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug für die Dabrafenib-Trametinib-Kombination bei weiblichen Patienten 15,6 Monaten (HR: 0,44, 95%-KI [0,32; 0,61]) und bei männlichen Patienten 9,5 Monate (HR: 0,65, 95%-KI [0,50; 0,85]).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der Studie über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender (radiologischer via MRT oder CT sowie photographischer) Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - EORTC-QLQ-C30
  • Für alle 6 untersuchten Funktionsskalen zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten der Dabrafenib-Trametinib-Kombination gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie: globaler Gesundheitszustand (HR 0,64, 95%-KI [0,51; 0,79]; p < 0,001), körperliche Funktion (HR 0,66, 95%-KI [0,53; 0,83]; p < 0,001), Rollenfunktion (HR 0,69, 95%-KI [0,56; 0,85]; p < 0,001), emotionale Funktion (HR 0,70, 95%-KI [0,54; 0,91]; p < 0,001), kognitive Funktion (HR 0,77, 95%-KI [0,62; 0,96]; p < 0,001) und soziale Funktion (HR 0,59, 95%-KI [0,47; 0,73]; p < 0,001).
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE), Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (SUE: HR 1,03, 95%-KI [0,80; 1,32], p < 0,819; Abbruch wegen UE: HR 1,01, 95%-KI [0,66; 1,55], p < 0,957). Es ergibt sich kein Zusatznutzen der Dabrafenib-Trametinib-Kombination im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Vemurafenib.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen ergibt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV für Dabrafenib in Kombination mit Trametinib eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, dem insbesondere eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer als auch eine deutliche Verbesserung hinsichtlich der krankheitsbedingten Symptomatik, bei zugleich positiven Effekten auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität und einer bedeutsamen Verringerung von Nebenwirkungen zugrunde liegt.