Crizotinib (3) – Xalkori®

• Klinische Studien
  • Bei der PROFILE 1007-Studie handelt es sich um eine offene, randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Crizotinib gegenüber einer Chemotherapie (Docetaxel oder Pemetrexed) in der Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC.

a) Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Crizotinib und der Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed vor.
  • Ein Zusatznutzen von Crizotinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
  • Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben basieren auf dem 1. Datenschnitt (30.03.2012) der Studie PROFILE 1007.
  • Zu diesem Zeitpunkt war bereits ein hoher Anteil von Patienten (62 %) aus der Kontrollgruppe in eine Crizotinib-Behandlung gewechselt („Cross-over“).
• Morbidität
  • Symptomatik
  • Zur Bewertung der Therapieeffekte auf die Symptomatik liegen die Daten der Symptomskalen des Krebs-spezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des Lungenkrebs-spezifischen Fragebogens EORTC QLQ-LC13 vor.
  • Bei den Symptomen Atemnot, Schmerz, Husten, Müdigkeit und Appetitverlust zeigt sich eine statistisch signifikante Verbesserung der Symptomatik für die Behandlung mit Crizotinib im Vergleich zur Chemotherapie.
  • Hinsichtlich der Verschlechterung der Symptomatik zeigt sich anhand des kombinierten Endpunkts aus Atemnot, Schmerz und Husten ebenso ein statistisch signifikanter Vorteil für Crizotinib.
  • Zusammengenommen ergibt sich in Bezug auf die Symptome Atemnot, Schmerz und Husten ein Zusatznutzen, der mit "beträchtlich" quantifiziert wird.
  • Weil Ausgangswerte von 33 bei den Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 und QLQ-LC13 eine gering ausgeprägte Symptomatik bedeuten und die beobachteten Mittelwerte durchgehend unter oder nur geringfügig über diesem Wert lagen, werden die mittels der Fragebögen erfassten Symptome als nicht schwerwiegende Symptome eingeschätzt.
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Crizotinib-Behandlungsgruppe gegenüber der Chemotherapie-Behandlungsgruppe statistisch signifikant verlängert: 7,7 versus 3,0 Monate im Median (Hazard Ratio: 0,487 [0,371; 0,638], p <0,0001).
  • Bei diesem Endpunkt handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Lebensqualität
  • Zur Bewertung der Therapieeffekte auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen die Daten aus den Funktionsskalen des Krebs-spezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 vor.
  • Die Responderanalysen mit validiertem Responsekriterium zeigen für 5 von 6 Skalen ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten der Behandlung mit Crizotinib.
  • Angesichts der Effektstärken, die, wenngleich zwischen den einzelnen Skalen variierend, auf eine deutliche und nicht nur moderate Verbesserung der Lebensqualität schließen lassen, und unter Berücksichtigung der einheitlichen Effektrichtung bei allen statistisch signifikanten Unterschieden, ergibt sich auf Endpunktebene für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ein Zusatznutzen von Crizotinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der mit "beträchtlich" quantifiziert wird.
• Nebenwirkungen
  • Der Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse (gesamt)“ zeigt, dass nahezu jeder Patient mindestens einmal von einem unerwünschten Ereignis betroffen war, sowohl unter der Behandlung mit Crizotinib und als auch unter der Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed.
  • Hinsichtlich der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) traten unter Crizotinib bei Betrachtung der Ereignisraten ohne Zeitadjustierung signifikant mehr SUE auf (absolute Differenz: +13,8 %).
  • Der signifikante Unterschied bleibt auch nach Abzug der fatalen SUE wegen Progress bestehen.
  • In der zeitadjustierten Auswertung zeigt sich demgegenüber kein signifikanter Unterschied für den Endpunkt „SUEs ‒ ohne fatale SUE wegen Progress“.
  • Für den Endpunkt „SUEs ohne fatale SUE" liegt kein signifikanter Unterschied vor.
  • Hinsichtlich der schweren unerwünschten Ereignisse (schwere UE) der CTCAE-Grade 3 und 4 liegt ein statistisch signifikanter Unterschied, mit einer absoluten Differenz von 10,8 % mehr Ereignissen, zuungunsten der Behandlung mit Crizotinib vor.
  • In der zeitadjustierten Auswertung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied für diesen Endpunkt.
  • Die unter Crizotinib stark vermehrt auftretenden Sehstörungen (absolute Differenz: +50,5 %) sind hierbei hervorzuheben.
  • Allerdings handelt es sich überwiegend um Sehstörungen der Schweregrade 1 und 2 (CTCAE-Klassifikation).
  • Die Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen aus der PROFILE 1007-Studie, insbesondere aufgrund der unterschiedlichen Behandlungs- und Beobachtungszeiträume zwischen den Behandlungsgruppen, sind als hoch verzerrt anzusehen.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen liegen eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität sowie eine deutliche Verringerung von nicht schwerwiegenden, jedoch bedeutsamen Symptomen vor.
  • Für das Gesamtüberleben ist kein Zusatznutzen für die Behandlung mit Crizotinib belegt.
  • Das Ergebnis für diesen Endpunkt führt, unter Berücksichtigung des hohen Anteils der Patienten, die nach Tumorprogression in die Crizotinib-Behandlungsgruppe gewechselt sind („Crossover“), mit der möglichen Folge, dass Überlebenszeitunterschiede zwischen den Behandlungsgruppen nicht erfasst werden, zu keiner Änderung in der Gesamtbetrachtung.
  • Die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen werden vor dem Hintergrund der erzielten Verbesserungen in der Lebensqualität und der Schwere der Erkrankung nicht als schwerwiegend bewertet, so dass eine Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht gerechtfertigt wäre.
  • Somit wird in der Gesamtbetrachtung ein Zusatznutzen von Crizotinib gegenüber der Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed festgestellt, dessen Ausmaß als "beträchtlich" eingestuft wird.
  • Eine Einstufung des Ausmaßes als "erheblich" ist nicht gerechtfertigt, da insbesondere eine langfristige Freiheit von schwerwiegenden Symptomen sowie eine weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen nicht erzielt wird.

b) Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist

• Für Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.