Crizotinib (1) – Xalkori®

• Klinische Studien
  • Bei der PROFILE 1007-Studie handelt es sich um eine offene randomisierte kontrollierte Studie, in der Crizotinib direkt mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie für Patienten, für die eine Chemotherapie angezeigt ist, also einer Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed, verglichen wird.

a) Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist

• Mortalität (Gesamtüberleben)
  • Für das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Crizotinib und der Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed vor.
  • Ein Zusatznutzen von Crizotinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
  • Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben basieren auf einer Interimsanalyse der noch laufenden PROFILE 1007-Studie mit Datenschnitt vom 30.03.2012.
  • In der Studie ist ein hoher Anteil von Patienten (62 %) aus der Kontrollgruppe in eine Crizotinib-Behandlung gewechselt (Cross-over), die in die Auswertung zum Gesamtüberleben einbezogen worden sind.
• Morbidität (Symptomatik)
  • Für die Bewertung der Symptomatik werden die Symptomskalen aus den Fragebögen EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-LC13 herangezogen, mit denen in der PROFILE 1007-Studie, neben der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, generelle Symptome einer Krebserkrankung bzw. spezifische Symptome bei Lungenkrebs erhoben worden sind.
  • Die Verbesserung der Symptomatik wird durch den Anteil von Patienten mit einer Verbesserung von 10 Punkten beschrieben.
  • Die Responderanalysen zeigen bei der Verbesserung der Symptomatik einen statistisch signifikanten Vorteil für die Behandlung mit Crizotinib für die Symptome Atemnot, Schmerz, Husten, Müdigkeit und Appetitverlust.
  • Bei der Verschlechterung der Symptomatik zeigt sich anhand des kombinierten Endpunkts aus Atemnot, Schmerz und Husten ebenso ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Crizotinib.
  • Zusammengenommen ergibt sich in Bezug auf die Symptome Atemnot, Schmerz und Husten ein Zusatznutzen, der mit "beträchtlich" quantifiziert wird.
  • Weil Ausgangswerte von 33 bei den Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 und QLQ-LC13 eine gering ausgeprägte Symptomatik bedeuten und die beobachteten Mittelwerte durchgehend unter oder nur geringfügig über diesem Wert lagen, werden die mittels der Fragebögen erfassten Symptome als nicht schwerwiegende Symptome eingeschätzt.
  • Dennoch handelt es sich bei den Symptomen Husten und insbesondere bei Atemnot und Schmerz vor dem Hintergrund der Grunderkrankung um für den Patienten bedeutsame Symptome.
  • Der Endpunkt "Progressionsfreies Überleben" zeigt eine statistisch signifikante Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit zugunsten von Crizotinib.
  • In der PROFILE 1007-Studie wurden tumorbedingte Symptome sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität direkt erhoben. Demnach besteht keine Notwendigkeit das progressionsfreie Überleben als Hilfsparameter zur Bewertung der Symptomatik oder der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu verwenden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der PROFILE 1007-Studie die Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EQ-5D verwendet.
  • Die Ergebnisse aus dem EQ-5D-Fragebogen werden nicht für die Bewertung herangezogen, aufgrund der zu geringen Anzahl an Patienten, ca. 40 % der eingeschlossenen Patienten, die bislang in die Auswertung einbezogen werden konnten.
  • Hinsichtlich der betreffenden Subskalen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität des EORTC QLQ-C30 liegen verschieden Auswertungen der Ergebnisse vor.
  • Für 5 von 6 Skalen bzw. Endpunkten liegt ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten der Behandlung mit Crizotinib vor.
  • Angesichts der Effektstärken, die, wenngleich zwischen den Endpunkten variierend, auf eine deutliche und nicht nur moderate Verbesserung der Lebensqualität schließen lassen, und unter Berücksichtigung der einheitlichen Effektrichtung bei allen statistisch signifikanten Unterschieden, ergibt sich auf Endpunktebene ein Zusatznutzen für die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Crizotinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der mit "beträchtlich" quantifiziert wird.
• Nebenwirkungen
  • Bei der Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse (UE) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Crizotinib und der Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed.
  • Für den Endpunkt "Auswahl häufiger UEs" zeigen sich statistisch signifikant unterschiedliche Effekte sowohl zuungunsten als auch zugunsten von Crizotinib.
  • Die unter Crizotinib stark vermehrt auftretenden Sehstörungen (absolute Differenz: +50,5 %) sind hierbei hervorzuheben. Allerdings handelt es sich überwiegend um Sehstörungen der Schweregrade 1 und 2 (CTCAE-Klassifikation).
  • Für die schweren unerwünschten Ereignisse (schwere UE) der CTCAE-Grade 3 und 4 liegt ein statistisch signifikanter Unterschied, mit einer absoluten Differenz von 10,8 % mehr Ereignissen, zuungunsten der Behandlung mit Crizotinib vor.
  • Bei der Interpretation dieser Ergebnisse ist jedoch das im Crizotinib-Arm im Vergleich zum Chemotherapiearm mehr als doppelt so lange progressionsfreie Überleben zu berücksichtigen.
  • In der zeitadjustierten Auswertung, welche die daraus resultierende längere Behandlungsdauer im Crizotinib-Arm berücksichtigt, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied für diesen Endpunkt mehr.
  • Hinsichtlich der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) traten unter Crizotinib bei Betrachtung der Ereignisraten ohne Zeitadjustierung signifikant mehr SUE auf (absolute Differenz: +13,8 %).
  • Der signifikante Unterschied bleibt auch nach Abzug der fatalen SUE wegen Progress bestehen.
  • In der zeitadjustierten Auswertung zeigt sich demgegenüber jedoch kein signifikanter Unterschied für diesen Endpunkt.
  • Für den Endpunkt "SUEs ohne fatale SUE" liegt kein signifikanter Unterschied vor.
  • Angesichts der rapiden Krankheitsprogression und unter Berücksichtigung, dass fatale SUE bereits in den Endpunkt Gesamtüberleben eingehen, wird die Nicht-Berücksichtigung von fatalen SUE bzw. fatalen SUE wegen Progress als eine adäquate Betrachtungsweise in der Bewertung der SUE eingeschätzt.
  • Die Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen aus der PROFILE 1007-Studie, insbesondere aufgrund der unterschiedlichen Behandlungs- und Beobachtungszeiträume zwischen den Behandlungsgruppen, sind als hoch verzerrt anzusehen.

b) Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist

• In seinem Dossier legt der pharmazeutische Unternehmer keine Studien vor, die Aussagen zum Zusatznutzen für Patienten erlauben, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist.
• Ein Zusatznutzen für diese Patientengruppe ist daher nicht belegt.