Crizotinib (2) – Xalkori®

• Klinische Studien
  • Die Studie PROFILE 1014 ist eine randomisierte, kontrollierte Studie zum direkten Vergleich von Crizotinib gegenüber einer Platin-basierten Chemotherapie.

Patienten mit ECOG-Performance-Status 0, 1 oder 2

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (Hazard Ratio:0,82 [0,54; 1,26], p-Wert = 0,180). Ein Zusatznutzen von Crizotinib für das Gesamtüberleben ist somit nicht belegt.
  • Das Ergebnis beruht auf einer Interimsanalyse auf Basis einer frühreifen Datenlage zu den Überlebenszeiten und ist daher als vorläufig einzustufen; der Median der Überlebenszeit wurde in beiden Behandlungsgruppen noch nicht erreicht.
  • Bei der Bewertung wird berücksichtigt, dass zum Zeitpunkt der Analyse 70 % der Patienten vom Kontrollarm auf eine Behandlung mit Crizotinib gewechselt hatten („Crossover“), wodurch das Ergebnis zum Gesamtüberleben einer potenziell starken Verzerrung unterliegt.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Crizotinib-Behandlungsgruppe gegenüber die Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert: 10,9 Monate vs. 7,0 Monate im Median (Hazard Ratio: 0,45 [0,35; 0,6], p-Wert < 0,001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
  • Symptomatik
  • Zur Bewertung von Therapieeffekten auf die Symptomatik liegen die Daten der Symptomskalen des Krebs-spezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des Lungenkrebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-LC13 vor.
  • Für die Bewertung werden die Time-to-Event-Analysen herangezogen, die auf der Zeit bis zur ersten Verschlechterung um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert basieren.
  • Für die Symptome Dyspnoe, Husten, Schmerzen, Schmerzen (Thorax) sowie Fatigue zeigt sich eine statistisch signifikanter Vorteil für die Behandlung mit Crizotinib gegenüber der Platin-basierten Chemotherapie.
  • Zudem zeigen sich für Crizotinib statistisch signifikant bessere Ergebnisse bei Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Haarausfall sowie Mundschmerzen.
  • Ein statistisch signifikanter Nachteil von Crizotinib gegenüber der Platin-basierten Chemotherapie zeigt sich einzig hinsichtlich der Verschlechterung von Diarrhoen.
  • Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen konnte festgestellt bei den Symptomen Bluthusten, Schmerzen (Arm/Schulter) / Schmerzen (andere) sowie Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung, periphere Neuropathie und Schluckbeschwerden.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu der in Studie PROFILE 1014 Patientenberichteten Symptomatik überwiegen eindeutig die positiven Effekte von Crizotinib, die insgesamt eine deutliche Verbesserung der Symptomatik für die Behandlung mit Crizotinib gegenüber der Platin-basierten Chemotherapie aufzeigen, insbesondere auch bei den für das fortgeschrittene Lungenkarzinom charakteristischen Symptomen Dyspnoe, Husten und Schmerzen, die für Patienten bedeutsame Symptome darstellen.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in Studie PROFILE 1014 anhand der Funktionsskalen des Krebs-spezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • In den für die Bewertung herangezogenen Time-to-Event-Analysen zeigt sich ein statistisch signifikanter positiver Effekt für Crizotinib bei allen Funktionsskalen: globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion.
  • Somit zeigen sich durchweg bei allen Parametern des Fragebogens zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität Vorteile für die Behandlung mit Crizotinib, die insgesamt als eine deutliche Verbesserung in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur Platin-basierten Chemotherapie bewertet werden.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse hat in der PROFILE1014-Studie nahezu jeder Patient mindestens einmal erfahren, sowohl die mit Crizotinib als auch die mit Platin-basierter Chemotherapie behandelten Patienten.
  • Hinsichtlich der unter beiden Therapien aufgetretenen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) zeigt sich anhand der vorliegenden Ergebnisse kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Bei den schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad 3 oder 4 zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die Behandlungsgruppe mit Crizotinib.
  • Zudem konnte eine statistisch signifikante Verringerung von Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen in der Behandlungsgruppe mit Crizotinib gegenüber der Kontrollgruppe mit Platin-basierter Chemotherapie beobachtet werden.
  • Bei den dargestellten spezifischen unerwünschten Ereignissen zeigen sich im Vergleich der Behandlungsgruppen teils Nachteile, teils Vorteile, wobei weder das eine noch das andere eindeutig überwiegt.
  • Zusammenfassend zeigen die Endpunkte zu den Nebenwirkungen einen Vorteil für die Behandlung mit Crizotinib im Vergleich zur Platin-basierten Chemotherapie auf.
• Gesamtbewertung
  • Für die vorliegende Bewertung des Zusatznutzens von Crizotinib in der Erstlinienbehandlung des Anaplastische-Lymphom-Kinase(ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms liegen aus der Studie PROFILE 1014 Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben, das in der vorliegenden Indikation einen bedeutenden Endpunkt darstellt, ist kein Zusatznutzen für die Behandlung mit Crizotinib belegt.
  • Das vorliegende Zwischenergebnis zum Gesamtüberleben unterliegt einer potenziell starken Verzerrung, aufgrund der hohen Anzahl an Patienten, die vom Kontrollarm der Studie auf eine Behandlung mit Crizotinib gewechselt haben.
  • Bei der krankheitsspezifischen Symptomatik zeigt sich eine deutliche Verbesserung, insbesondere auch bei den für das fortgeschrittene Lungenkarzinom charakteristischen und für Patienten bedeutsamen Symptomen.
  • Zusammengenommen mit den durchweg positiven Effekten auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität und zudem Vorteilen hinsichtlich der Nebenwirkungen wird in der Gesamtaussage ein beträchtlicher Zusatznutzen von Crizotinib gegenüber der Platin-basierten Chemotherapie (Cisplatin + Pemetrexed oder Carboplatin + Pemetrexed) festgestellt.