Concizumab (2) – Alhemo®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie Explorer7 handelt es sich um die zulassungsbegründende, offene, multizentrische, teilweise randomisierte Phase-III-Studie bestehend aus einer Haupt- sowie einer Extensionsphase mit zwei randomisierten und zwei nicht randomisierten Armen.

a) Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) und Faktor-IX-Inhibitoren mit Indikation zur Routineprophylaxe, für die eine alleinige Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten (mit Faktor-VIII-Inhibitor-Bypassing-Aktivität angereicherte Humanplasmafraktion oder Eptacog alfa) die patientenindividuell adäquate Therapie darstellt

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Concizumab gegenüber einer Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten festgestellt.
• Mortalität
  • In der Studie Explorer7 sind zwei Patienten im Concizumab-Arm und kein Patient im Kontrollarm verstorben. Es liegt kein statistischer signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Annualisierte Blutungsraten (ABR) und vollständige Blutungsfreiheit
  • Die Anzahl behandelter traumatischer und spontaner Blutungsepisoden ist der primäre Endpunkt der Studie Explorer7.
  • Es zeigt sich in den Endpunkten vollständige Blutungsfreiheit, behandelte Blutungen und behandelte Gelenkblutungen jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Concizumab gegenüber einer Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich in den Endpunkten vollständige Blutungsfreiheit, behandelte Blutungen, sowie behandelte Gelenkblutungen jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Concizumab gegenüber einer Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten.
• Morbidität - Symptomatik/Gesundheitszustand
  • Für die Endpunkte zur Erfassung der Symptomatik bzw. des Gesundheitszustandes wurden folgende patientenberichtete Endpunkte (PROs) erhoben: Patient Global Impression of Change (PGI-C), Patient Global Impression of Severity (PGI-S) und Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Short Form v2.0.
  • Aufgrund geringer Rücklaufquoten des PGI-S und des PROMIS bereits zur Baseline und der vorgenommenen, nicht sachgerechten Non-Responder-Imputationen beim PGI-C können die Ergebnisse für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen werden.
  • Für den Endpunkt Symptomatik liegen keine geeigneten Daten vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für die Endpunkte zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden folgende patientenberichtete Endpunkte (PROs) erhoben: Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Haem-A-QoL), Hemophilia Treatment Experience Measure (Hemo-TEM) und Short Form-36 Health Survey Version 2 (SF-36v2).
  • Aufgrund geringer Rücklaufquoten aller PROs bereits zur Baseline können die Ergebnisse für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen werden.
  • In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden keine geeigneten Daten vorgelegt.
• Nebenwirkungen
  • Für die patientenrelevanten Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und Abbruch wegen UE ergeben sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich in den Endpunkten SUE und Abbruch wegen UE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Concizumab für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) und Faktor-IX-Inhibitoren mit Indikation zur Routineprophylaxe, für die eine Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten (mit Faktor-VIII-Inhibitor-Bypassing-Aktivität angereicherte Humanplasmafraktion oder Eptacog alfa) infrage kommt, liegen Ergebnisse der Studie Explorer7 zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten vor.
  • In der Gesamtschau lässt sich für Concizumab bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Hämophilie B und Faktor-IX-Inhibitoren, für die eine Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten infrage kommt, auf Basis der positiven Effekte in den Endpunkten zur Morbidität ein Zusatznutzen ableiten, der in seinem Ausmaß als beträchtlich eingestuft wird.
• Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens)
  • Die vorliegende Bewertung basiert auf den Ergebnissen der offenen, multizentrischen, teilweise randomisierten Phase-III-Studie Explorer7.
  • Aufgrund der fehlenden zeitlichen Parallelität der beiden Studienarme wird das Verzerrungspotenzial auf Studienebene sowie für die Ergebnisse aller Endpunkte als hoch eingestuft.
  • Für die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird daher ein Anhaltspunkt abgeleitet.

b) Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) und Faktor-IX-Inhibitoren mit Indikation zur Routineprophylaxe, für die eine alleinige Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten (mit Faktor-VIII-Inhibitor-Bypassing-Aktivität angereicherte Humanplasmafraktion oder Eptacog alfa) nicht die patientenindividuell adäquate Therapie darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Insgesamt wird somit festgestellt, dass für Concizumab bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Hämophilie B und Faktor-IX-Inhibitoren mit Indikation zur Routineprophylaxe, für die eine Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten nicht infrage kommt, ein Zusatznutzen nicht belegt ist.
• Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) und Faktor-IX-Inhibitoren mit Indikation zur Routineprophylaxe, für die eine Bedarfsbehandlung mit Bypassing-Präparaten (mit Faktor-VIII-Inhibitor-Bypassing-Aktivität angereicherte Humanplasmafraktion oder Eptacog alfa) nicht infrage kommt, liegen keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vor.