Carfilzomib (3) – Kyprolis®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung zieht der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der randomisierten, offenen, kontrollierten Phase III-Studie ASPIRE heran.
  • In der Studie wurde Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason verglichen.
  • Für die Nutzenbewertung zieht der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der randomisierten, offenen, kontrollierten Phase III-Studie ENDEAVOR heran.
  • In der Studie wurde Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason gegenüber Bortezomib in Kombination mit Dexamethason verglichen.

a) Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben.

• Für Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben, liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau wird für Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason in der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt.
• In der Gesamtbetrachtung wird aus diesen Gründen die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • In der ASPIRE-Studie ergab sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason (Hazard Ratio = 0,794, 95%-KI [0,667; 0,945], p-Wert = 0,009).
  • Die mediane Überlebenszeit in der Interventionsgruppe beträgt 48,3 Monate und ist damit um 7,9 Monate länger als in der Kontrollgruppe (40,4 Monate).
  • Es zeigt sich in den Subgruppenanalysen ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter (Interaktion: p=0,048).
  • Für die vorliegende Bewertung wird somit das Ergebnis für die Gesamtpopulation der Studie herangezogen. Dabei wird der für Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid und Dexamethason gezeigte Vorteil im Gesamtüberleben als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • In der ASPIRE-Studie stellte das PFS den primären Endpunkt dar und wurde operationalisiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung bis zum ersten dokumentierten Nachweis einer Progression oder dem Tod jeglicher Ursache des Patienten.
  • Das mediane PFS lag im Interventionsarm bei 26,3 Monaten im Vergleich zu 17,6 Monaten im Kontrollarm. Insgesamt ergibt sich basierend auf den Überlebenszeitanalysen ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason und Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason (Hazard Ratio = 0,690 [0,570; 0,834]; p<0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte nach IMWG-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels laborparametrischer, bildgebender und hämatologischer Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für die Erfassung der Symptomatik wurde die Symptomskalen des EORTC-QLQ-C30 Fragebogens sowie des myelomspezifischen Ergänzungstools EORTC QLQ-MY20 eingesetzt.
  • Hinsichtlich des Endpunkts Obstipation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason.
  • Es zeigt sich bei der Auswertung der Zeit bis zu Verschlechterung um mindestens 10 Punkte bezüglich des Endpunkts Appetitverlust ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason, das Ausmaß des Effekts ist aber nicht mehr als geringfügig.
  • Für weitere Endpunkte zur Symptomatik liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zur erhobenen Symptomatik zeigt sich bei einem Teilaspekt (Obstipation) ein geringer Vorteil von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels der Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Instruments EORTC QLQ-C30 und des myelomspezifischen Ergänzungstools EORTC QLQ-MY20 erhoben.
  • Bezüglich des Endpunkts globaler Gesundheitsstatus zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Carfilzomib-Kombinationstherapie gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason.
  • Für weitere Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zeigt sich bei einem Teilaspekt der Lebensqualität (globaler Gesundheitsstatus) ein geringer Vorteil von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3), Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UE liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor. Demnach ist für diese Endpunkte weder ein Vorteil, noch ein Nachteil für Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason belegt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, liegen aus der ASPIRE-Studie Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber einer Kombinationstherapie aus Lenalidomid und Dexamethason vor.
  • Für das Gesamtüberleben liegt ein statistisch signifikanter Vorteil für die Behandlung mit Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason vor, welcher als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer bewertet wird.
  • Hinsichtlich der Symptomatik sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen sich unter Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason geringe Vorteile gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason.
  • Die vorhandenen Ergebnisse bezüglich der Nebenwirkungen zeigen keine Nachteile durch die Behandlung mit Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason im Vergleich zur Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason. Hinsichtlich der spezifischen unerwünschten Ereignisse lassen sich keine Aussagen treffen, da keine verwertbaren Daten vorliegen.

b) Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben.

• Für Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben. liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau wird für Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason im Vergleich zu Bortezomib in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt.
• In der Gesamtbetrachtung wird aus diesen Gründen die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • In der ENDEAVOR-Studie ergab sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason gegenüber Bortezomib in Kombination mit Dexamethason (Hazard Ratio = 0,791, 95%-KI [0,648; 0,964], p-Wert = 0,02).
  • Die mediane Überlebenszeit in der Interventionsgruppe beträgt 47,6 Monate und ist damit um 7,6 Monate länger als in der Kontrollgruppe (40,0 Monate).
  • Der für Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason gegenüber Bortezomib und Dexamethason gezeigte Vorteil im Gesamtüberleben wird als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • In der ENDEAVOR-Studie stellte das PFS den primären Endpunkt dar und wurde operationalisiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung bis zum ersten dokumentierten Nachweis einer Progression oder dem Tod jeglicher Ursache des Patienten.
  • Das mediane PFS lag im Interventionsarm bei 18,7 Monaten im Vergleich zu 9,4 Monaten im Kontrollarm. Insgesamt ergibt sich basierend auf den Überlebenszeitanalysen ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason und Bortezomib in Kombination mit Dexamethason (Hazard Ratio = 0,533 [0,437; 0,651]; p<0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte nach IMWG-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels laborparametrischer, bildgebender und hämatologischer Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für die Erfassung der Symptomatik wurde die Symptomskalen des EORTC-QLQ-C30 Fragebogens sowie des myelomspezifischen Ergänzungstools EORTC QLQ-MY20 eingesetzt.
  • Es zeigt sich bei der Auswertung, der Zeit bis zur Verschlechterung um mindestens 10 Punkte bezüglich des Endpunkts Schlaflosigkeit, ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason gegenüber Bortezomib in Kombination mit Dexamethason, das Ausmaß des Effekts ist aber nicht mehr als geringfügig.
  • Hinsichtlich der Endpunkte Appetitverlust, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit/Erbrechen und Nebenwirkungen der Erkrankung zeigen sich jeweils statistisch signifikante Vorteile für Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason gegenüber Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
  • Für weitere Endpunkte zur Symptomatik liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zur erhobenen Symptomatik zeigen sich positive Effekte auf einzelne Symptome durch Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason gegenüber Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden mittels der Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Instruments EORTC QLQ-C30 und des myelomspezifischen Ergänzungstools EORTC QLQ-MY20 erhoben.
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, kognitive Funktion, körperliche Funktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason gegenüber Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
  • Für weitere Endpunkte zur Lebensqualität liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zur erhobenen Lebensqualität zeigen sich positive Effekte durch Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason gegenüber Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason gegenüber Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, liegen aus der ENDEAVOR-Studie Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber einer Kombinationstherapie aus Bortezomib und Dexamethason vor.
  • Für das Gesamtüberleben liegt ein statistisch signifikanter Vorteil für die Behandlung mit Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason vor, welcher als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer bewertet wird.
  • Zudem zeigen sich einzelne positive Effekte auf die Krankheits- und Therapie-spezifische Symptomatik sowie Anhaltspunkte für Verbesserungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich Nachteile der Carfilzomib-Kombinationstherapie durch eine Zunahme von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Hinsichtlich der spezifischen unerwünschten Ereignisse lassen sich keine Aussagen treffen, da keine verwertbaren Daten vorliegen.
  • Die Bewertung der Nachteile bei den Nebenwirkungen erfolgt insbesondere unter Berücksichtigung der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der Ergebnisse zu den Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen, die keinen statistisch signifikanten Unterschied aufzeigen.