Carfilzomib (1) – Kyprolis®

• Klinische Studien
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens hat der pharmazeutische Unternehmer die der Zulassung zugrunde liegende Studie ASPIRE PX-171-009 vorgelegt. Dabei handelt es sich um eine offene, kontrollierte, randomisierte, multizentrische und multinationale Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason (n=396) im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason (n=396) bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und/oder progredientem Multiplen Myelom untersucht wurde.

erwachsene Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben

• Für erwachsene Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• ein Zusatznutzen für Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason liegt bei dem Endpunkt Gesamtüberleben vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für diesen patientenrelevanten Endpunkt zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation, dass ein Vorteil bei patientenrelevanten Endpunkten von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid und Dexamethason nicht abschließend beurteilt werden konnte, so dass eine Quantifizierung des Zusatznutzens nicht möglich ist.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • In der Studie ASPIRE wurde das Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt erhoben. Er war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegen die Ergebnisse der zweiten, vorab geplanten Interimsanalyse nach Erreichen von insgesamt 305 Ereignissen (entspricht 60% der erwarteten Ereignisse) vor: es zeigt sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Carfilzomib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,79 [95% 0,63;0,99]; p = 0,0182.
  • Auch wenn man von einem Vorteil im Überleben ausgehen muss, ist eine Angabe des Unterschieds in Monaten zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich, da in beiden Armen der präspezifizierte Median zur statistischen Auswertung diesbezüglich noch nicht erreicht ist.
  • Die finalen Ergebnisse zur Mortalität stehen noch aus.
• Morbidität - PFS
  • Der primäre Endpunkt PFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Krankheitsprogress oder Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in ASPIRE Studie im Carfilzomib-Arm 26,3 Monate [95%-KI: 23,3 – 30,5] und im Vergleichsarm 17,6 Monate [95%-KI: 15,0 – 20,6]. Die Hazard Ratio beträgt 0,69 [95%-KI: 0,57 – 0,83]; p<0,001.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität im Verlauf der Studie ASPIRE wurde mittels der Fragebögen EORTC-QLQ-C30 sowie EORTC-QLQ-MY20 erhoben.
  • Mittelwertdifferenzen für die Skala „Gesundheitszustand/Lebensqualität“ des generischen Fragebogens EORTC-QLQ-C30 waren zu allen Zeitpunkten und über den untersuchten Gesamtzeitraum von 18 Carfilzomib-Zyklen statistisch signifikant.
  • Die klinische Relevanz des Unterschieds ist jedoch aufgrund fehlender Validität der Schwellenwerte zur minimal important difference (MID) unklar.
  • Die Unterschiede gemessen mittels des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC-QLQ-MY20 waren zwischen den beiden Studienarmen nicht signifikant (Skala „Krankheitssymptome“).
  • Obwohl die Ergebnisse des generischen Fragebogens EORTC-QLQ-C30 signifikante Unterschiede zugunsten von Carfilzomib zeigten, konnte dieser Vorteil im Carfilzomib-Arm mit dem krankheitsspezifischen Fragebogen EORTC-QLQ-MY20 nicht bestätigt werden.
  • Das offene Studiendesign erschwert zudem die Interpretierbarkeit der Ergebnisse.
  • Hinsichtlich der Lebensqualität lässt sich ein Vorteil von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber der Kontrollintervention erkennen. Insgesamt ist die Interpretierbarkeit der Ergebnisse zur Lebensqualität durch die methodischen Schwächen jedoch eingeschränkt und lässt keine Aussage zur Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens zu.
• Nebenwirkungen
  • Bei fast allen Patienten traten mindestens einmal unerwünschte Ereignisse (UE) auf.
  • Numerisch wurden im Verumarm mehr UE beobachtet als im Kontrollarm; die längere Behandlungsdauer im Verumarm sollte dabei jedoch berücksichtigt werden.
  • Es zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede für „SUE des NCI-CTCAE Grades ≥3“ zuungunsten von Carfilzomib (RR 1,21 [1,05; 1,39]).
  • In mehreren Kategorien innerhalb der unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse, die sich in mind. 5 %-Punkten zwischen den beiden Studienarmen unterschieden (Infektionen der oberen Atemwege, Thrombozytopenie, Husten, Diarrhö, Nausea, venöse thromboembolische Ereignisse), sind Patienten im Carfilzomibarm statistisch signifikant häufiger von Nebenwirkungen betroffen als im Kontrollarm.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu Carfilzomib kommt der G-BA zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen für Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason liegt bei dem Endpunkt Gesamtüberleben vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für diesen patientenrelevanten Endpunkt zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
  • Die klinische Relevanz der Ergebnisse zur Lebensqualität ist aufgrund der fehlenden MID unklar. Zudem liegen negative Effekte bei den Nebenwirkungen vor. Endgültige Studiendaten stehen jedoch noch aus.