Carfilzomib (2) – Kyprolis®

• Klinische Studien
  • Die pivotale ENDEAVOR-Studie ist eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason (n= 465) im Vergleich zu Bortezomib mit Dexamethason (n= 464) in Patienten mit rezidiviertem und/oder progredientem Multiplen Myelom untersucht.

erwachsene Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben

• Für erwachsene Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, liegt geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Carfilzomib im Kombination mit Dexamethason auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu Carfilzomib kommt der G-BA zu der Bewertung, dass des Ausmaßes des Zusatznutzens von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason für Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, gering ist.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In der Studie wurde das Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt erhoben. Er war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Zum Zeitpunkt der relevanten Interimsanalyse am 10. November 2014 wurde die mediane Überlebenszeit im Carfilzomibarm noch nicht erreicht, so dass eine Angabe des Unterschieds im medianen Überleben zwischen den Studienarmen nicht möglich ist.
  • Im Carfilzomibarm verstarben 75 (16,2%) Patienten und im Vergleichsarm 88 (18,9%) Patienten. Der Unterschied ist nicht statistisch signifikant.
  • Daher lassen die Ergebnisse bisher keine Beurteilung der Effekte in Bezug auf das Ausmaß des Zusatznutzens zu.
• Morbidität
  • PFS
  • Der Endpunkt PFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Krankheitsprogress oder Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der ENDEAVOR-Studie im Carfilzomib-Arm 18,7 Monate [95%-KI: 15,6; n.b] und im Vergleichsarm 9,4 Monate [95%-KI: 8,4; 10,4]; HR 0,53 [95%-KI: 0,44; 0,65]; p<0,001.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Zeit bis zu Beginn der nachfolgenden Therapie
  • Der Endpunkt „Zeit bis zum Beginn der nachfolgenden Behandlung“ stellt nicht per se einen patientenrelevanten Endpunkt dar und kann nicht abschließend beurteilt werden.
  • Der Endpunkt „Zeit bis zum Beginn der nachfolgenden Behandlung“ wird für Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht herangezogen.
  • Symptomatik
  • Für die Symptome „Schmerzen“ sowie „Fatigue“ zeigte sich kein Vorteil für die Behandlung mit Carfilzomib.
  • Hinsichtlich von „Übelkeit/Erbrechen“ zeigte sich ein Vorteil für Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason. Es bestehen jedoch Unsicherheiten aufgrund des unten aufgezeigten Verzerrungspotentials und den fehlenden Informationen zur Methodik.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde im Verlauf der Studie ENDEAVOR-Studie mittels der Fragebögen EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-MY20 und FACT-GOG-Ntx erhoben.
  • Die Responder-Überlebenszeitanalysen unterliegen einem hohen Verzerrungspotential, da weiterführende Informationen zur Methodik z.B. Zensierungsregeln, Erfüllung zentraler Annahmen zur Durchführung einer Cox-Überlebenszeitanalyse unklar sind.
  • Hinsichtlich der Lebensqualität liegt ein Zusatznutzen von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason vor. Es bestehen jedoch Unsicherheiten aufgrund des aufgezeigten Verzerrungspotentials und den fehlenden Informationen zur Methodik.
• Nebenwirkungen
  • Bei fast allen Studienteilnehmern der ENDEAVOR-Studie traten unerwünschte Ereignisse (UE) im Verlauf der Studie auf.
  • UE, die zum Abbruch einer Studienmedikation führten, traten unter Berücksichtigung der Expositionszeit statistisch signifikant seltener unter der Therapie mit Carfilzomib als unter Bortezomib auf.
  • Bei der Darstellung von UE auf Basis der MedDRA Systemorganklassen (SOC), die mit einer Inzidenz von mindestens 10% in einem der Studienarme auftraten, zeigten sich Unterschiede von mindestens 10%-Punkten für „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“, „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“, „Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems“, „Gefäßerkrankungen“ und „kardiale Erkrankungen“ zuungunsten von Carfilzomib und für die SOC „Erkrankung des Nervensystems“ zugunsten von Carfilzomib.
  • Darüber hinaus wurden numerische Unterschiede von mehr als 5%-Punkten für UE des CTCAE-Grades ≥ 3 für den Preferred Term Hypertonus zuungunsten von Carfilzomib beobachtet.
  • Periphere Neuropathien
  • Periphere Neuropathien des CTC-Grad ≥ 2 traten im Verumarm bei 28 (6%) Patienten und im Kontrollarm bei 146 (32%) Patienten auf (RR 0,19 [95%-KI: 0,13; 0,28]; p < 0,0001).
  • Periphere Neuropathien des CTC-Grad ≥ 3 traten im Verumarm bei 10 (2,2%) Patienten und im Kontrollarm bei 37 (8,1%) Patienten auf (RR 0,27 [95%-KI: 0,13; 0,53]; p < 0,0001).
  • Auch unter Berücksichtigung der Expositionszeit der jeweiligen Studienarme zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Carfilzomib im Vergleich zu Bortezomib im Endpunkt periphere Neuropathieereignisse des Grades ≥2 und ≥3.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason für Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, liegen aus der Studie ENDEAVOR gegenüber Bortezomib in Kombination mit Dexamethason, Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens insbesondere aufgrund einer relevanten Vermeidung von Nebenwirkungen, unterstützt durch die Daten zu Lebensqualität und Morbidität, unter Berücksichtigung der Signale insbesondere für kardiovaskuläre Risiken unter Carfilzomib.