Bosutinib (4) – Bosulif®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für die Nutzenbewertung die finalen Ergebnisse der offenen, randomisierten und kontrollierten Studie BFORE vor, in welcher Bosutinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Imatinib in der Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase verglichen wurde.

Erwachsene mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP)

• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Bosutinib gegenüber Imatinib somit nicht belegt.
  • Ähnlich wie bei der ersten Bewertung, die auf einen Datenschnitt mit einer Beobachtungsdauer von mindestens 24 Monate abstellte, trat auch vor dem Hintergrund eines unter TKI-Therapie annähernd der Normalbevölkerung entsprechenden Gesamtüberlebens auch bei dem vorliegenden finalen Datenschnitt, der eine Beobachtung aller Patientinnen und Patienten von mindestens 5 Jahren ermöglichte, in beiden Armen nur eine geringe Anzahl an Ereignissen auf.
• Morbidität
  • Molekulares Ansprechen
  • Das gute molekulare Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten war der primäre Endpunkt der Studie BFORE. In diesem Endpunkt zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil unter der Therapie mit Bosutinib im Vergleich zu Imatinib.
  • Der Endpunkt beruht auf der molekulargenetischen Bestimmung der BCR-ABL-Transkripte im peripheren Blut und basiert somit auf hämatologischen Befunden, die nicht unmittelbar patientenrelevant sind.
  • Eine Validierung des MMR als Surrogatparameter für das Gesamtüberleben liegt auch für die vorliegende Bewertung nach Fristablauf nicht vor. Der Endpunkt MMR wird weder als ein unmittelbar patientenrelevanter Endpunkt noch als ein validierter Surrogatendpunkt bewertet und somit für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen.
  • Übergang in die Blastenkrise
  • Der Endpunkt wird als patientenrelevant eingestuft, da ein Übergang in die Blastenkrise mit einer für den Patienten direkt wahrnehmbaren Verschlechterung des Gesundheitszustandes einhergeht.
  • Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. In beiden Armen trat nur eine geringe Anzahl an Ereignissen auf. Ein Zusatznutzen von Bosutinib im Vergleich zu Imatinib ist damit nicht belegt.
  • Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben. Für die Nutzenbewertung legte der pharmazeutische Unternehmer Responderanalysen für die Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 7 bzw. ≥ 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert sowie um 15% der Skalenspannweite vor. Für die vorliegende Nutzenbewertung werden diese Responderanalysen zu den drei Schwellenwerten herangezogen.
  • Die Analysen zeigen für die Zeit bis zur Verschlechterung keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auf.
  • Insgesamt ist somit ein Zusatznutzen von Bosutinib gegenüber Imatinib für die Endpunktkategorie Morbidität nicht belegt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie über den Functional-Assessment-of-Cancer-Therapy-Leukemia (FACT-Leu) erhoben. Dieser ist aus vier generischen Subskalen zum körperlichen Wohlbefinden (PWB), funktionellen Wohlbefinden (FWB), sozialen Wohlbefinden (SWB) und emotionalen Wohlbefinden (EWB) sowie einer leukämiespezifischen Subskala (FACT-Leu) aufgebaut.
  • In der vorliegenden Bewertung wird primär der FACT-Leu Gesamtscore betrachtet.
  • Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß FACT-Leu Gesamtscore zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ist somit ein Zusatznutzen von Bosutinib gegenüber Imatinib nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • Insgesamt traten bei 98,8 % der Patientinnen und Patienten im Bosutinib-Arm und bei 98,7 % der Patientinnen und Patienten im Imatinib-Arm unerwünschte Ereignisse auf.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Schwere UE (CTCAE Grad 3 oder 4)
  • Es zeigte sich hinsichtlich der schweren unerwünschten Ereignisse mit CTCAE-Grad ≥ 3 ein statistisch signifikanter Nachteil von Bosutinib gegenüber Imatinib.
  • Zudem liegt für diesen Endpunkt eine Effektmodifikation für das Merkmal Alter vor. Sowohl für Patientinnen und Patienten < 65 Jahre als auch ≥ 65 Jahre zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Bosutinib mit jeweils unterschiedlichem Ausmaß, wobei Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre häufiger von schweren UE betroffen sind.
  • Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Nachteil von Bosutinib.
  • Die Aussagesicherheit für diesen Endpunkt ist aufgrund möglicher konkurrierender Ereignisse (andere Abbruchgründe als UE, insbesondere Progress) potentiell eingeschränkt.
  • Spezifische UE
  • Die Auswahl spezifischer UE erfolgte durch das IQWiG anhand der in der Studie aufgetretenen Ereignisse auf Basis der Häufigkeit und Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen sowie unter Berücksichtigung der Patientenrelevanz.
  • Bei Betrachtung der spezifischen UE im Detail lässt sich für Bosutinib ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber Imatinib hinsichtlich der spezifischen UE Augenerkrankungen (SOC, UE), Ödem, peripher (PT, UEs), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (SOC, UEs) und Neutropenie (PT, schwere UEs) feststellen.
  • Demgegenüber zeigte sich für Bosutinib ein statistisch signifikanter Nachteil hinsichtlich der spezifischen UE Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs), Pruritus (PT, UEs), Thrombozytopenie (PT, schwere UEs), Herzerkrankungen (SOC, schwere UEs) und Lipase erhöht (PT, schwere UEs), Diarrhö (PT, schwere UEs) und Beeinträchtigung der Leberfunktion (CMQ, schwere UEs).
  • In der Gesamtschau der Endpunkte zu Nebenwirkungen liegt in Bezug auf die schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und bezüglich des Endpunkts „Abbruch wegen UE“ jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil von Bosutinib vor. Im Detail lassen sich bei den spezifischen UE sowohl Vor- als auch Nachteile von Bosutinib gegenüber Imatinib feststellen. Bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In der Kategorie Nebenwirkungen wird somit in der Gesamtschau ein Nachteil von Bosutinib gegenüber Imatinib festgestellt.