Bosutinib (2) – Bosulif®

Erwachsene mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP)

• Für Bosutinib zur Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP) ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Hinsichtlich des Endpunktes Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (Hazard Ratio (HR) = 0,33 [0,09; 1,23], p-Wert 0,083).
  • Bis zum vorliegenden Datenschnitt trat jedoch in beiden Armen nur eine geringe Anzahl an Ereignissen auf (3 (1,2 %) vs. 9 (3,7 %)).
  • Insgesamt werden die vorliegenden Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben als unreif bewertet.
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Bosutinib gegenüber Imatinib somit nicht belegt.
• Morbidität - Übergang in die Blastenkrise
  • Der Endpunkt wird als patientenrelevant eingestuft, da ein Übergang in die Blastenkrise mit einer für den Patienten direkt wahrnehmbaren Verschlechterung des Gesundheitszustandes einhergeht.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt jedoch keine separate Auswertung für den Endpunkt vor, sondern ausschließlich eine Auswertung zur „Zeit bis zum Übergang in eine fortgeschrittene Krankheitsphase“.
  • Somit kann auf Basis der vorgelegten Ergebnisse zur „Zeit bis zum Übergang in eine fortgeschrittene Krankheitsphase“ keine Aussage zum Zusatznutzen abgeleitet werden. Aussagen zum Endpunkt „Übergang in die Blastenkrise“ sind ebenfalls nicht möglich.
• Morbidität - Gesundheitszustand nach EQ-5D VAS
  • Zur Erhebung des Gesundheitszustandes wurde den Patienten in der BFORE-Studie die visuelle Analogskala (VAS) des EQ-5D vorgelegt.
  • Die Responderanalysen zeigen weder unter der Operationalisierung auf Basis einer MID von 7, noch von 10 Punkten einen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Bosutinib ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der vorliegenden Studie anhand des Functional-Assessment-of-Cancer-Therapy-Leukemia-Fragebogens (FACT-Leu) erhoben.
  • Die MMRM-Analysen zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied in der mittels FACT-Leu-Gesamtscore erhobenen gesundheitsbezogenen Lebensqualität zwischen den beiden Behandlungsarmen.
  • Ergänzend werden die Ergebnisse der MMRM-Analysen der Subskalen dargestellt, in denen ebenfalls einheitlich kein signifikanter Unterschied festzustellen ist.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ist ein Zusatznutzen von Bosutinib nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Insgesamt traten bei 98,0 % der Patienten im Bosutinib-Arm und bei 96,3 % der Patienten im Imatinib-Arm unerwünschte Ereignisse auf.
  • Hinsichtlich des Endpunktes schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) trat kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen auf.
  • Ein statistisch signifikanter Nachteil von Bosutinib zeigte sich in den Ergebniszeitanalysen für den Endpunkt schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3; HR = 1,63 [1,28; 2,07], p < 0,001). Im Bosutinib-Arm traten bei 65,4 % der Patienten und im Imatinib-Arm bei 48,1 % der Patienten schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) auf.
  • Im Detail zeigten sich bei den spezifischen UEs statistisch signifikante Nachteile von Bosutinib hinsichtlich der Endpunkte, „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ und „Beeinträchtigung der Leberfunktion (CTCAE-Grad ≥ 3)“.
  • Weiterhin lagen statistisch signifikante Nachteile bei den Endpunkten „Diarrhö (CTCAE-Grad ≥ 3)“, „Lipase erhöht (CTCAE-Grad ≥ 3)“, „Ausschlag“, „Thrombozytopenie (CTCAE-Grad ≥ 3)“ sowie „Herzerkrankungen (CTCAE-Grad ≥ 3)“ vor, allerdings auf Basis weniger Ereignisse.
  • Für die spezifischen UEs „Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen“ sowie „Ödem“ zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil für Bosutinib.
  • Bezüglich des Endpunktes Abbruch wegen UEs lag ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bosutinib vor (HR = 1,70 [1,06; 2,73], p = 0,025). Unter Therapie mit Bosutinib haben 19,5 % der Patienten und unter Therapie mit Imatinib 11,3 % der Patienten abgebrochen.
  • In der Gesamtschau der Endpunkte zu Nebenwirkungen liegt in Bezug auf die schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bosutinib vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung von Bosutinib zur Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP) liegen aus der randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie BFORE Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Imatinib) vor.
  • Die Daten zum Gesamtüberleben zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen einer Behandlung mit Bosutinib und einer Behandlung mit Imatinib. Eine Beobachtungsdauer von 24 Monaten wird jedoch als zu kurz eingeschätzt, um im vorliegenden Anwendungsgebiet eine abschließende Bewertung des Gesamtüberlebens vornehmen zu können.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität lässt sich anhand der vorliegenden Daten ebenfalls kein Zusatznutzen für Bosutinib feststellen. Die Ergebnisse zur Lebensqualität zeigen keinen Unterschied zwischen den Behandlungen auf.
  • Die Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigen bei den schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) einen statistisch signifikanten Nachteil von Bosutinib. Hinsichtlich der spezifischen unerwünschten Ereignisse lassen sich sowohl Vor- als auch Nachteile von Bosutinib gegenüber Imatinib feststellen. Bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) liegt kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
  • Die Nachteile bei den schweren unerwünschten Ereignissen vom CTCAE-Grad ≥ 3, insbesondere die Lebertoxizität, werden zwar als relevant, aber nicht als derart gravierend eingestuft, als dass in der Gesamtbewertung aller Endpunkte die Feststellung eines „geringeren Nutzens“ gerechtfertigt wäre.
  • In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA deshalb auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV fest, dass ein Zusatznutzen von Bosutinib für die Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase gegenüber Imatinib nicht belegt ist.